乙肝进入抑制剂汇总，2种CsA衍生物，1种灭活NTCP受体

　　在乙肝药物开发领域，一种乙肝病毒（HBV）进入抑制剂Myrcludex B或bulevirtide已经进入第3期临床试验。这种研究药物利用的是，NTCP底物，包括牛磺胆酸及其衍生物，在发现NTCP作为HBV/HDV受体后立即进行检测（下图：来自MYR Pharma公司简介Bulevirtide：它是一种治疗慢性乙肝和慢性丁肝新型候选药物，最初由Stephan Urban教授（德国海德堡大学）开发）。

　　乙肝进入抑制剂汇总，2种CsA衍生物，1种灭活NTCP受体

　　6月18日发表在Cells上，由法国图尔大学3名研究人员介绍，研究结果表明，高浓度结合胆盐能有效抑制HBV/HDV感染。然而，抑制感染所需的浓度，远远高于人体内胆汁盐浓度的正常生理范围，若选择使用这种药物延长治疗时间，可能将导致不良反应。除了内源性底物外，外源性物质也可以通过NTCP进行转运。事实上，主要胆固醇转运体NPC1L1的抑制剂ezetimibe也是NTCP的底物，并被证明可以干扰HBV/HDV的进入。

　　和底物抑制剂不同，一些肽底物与NTCP结合而不被转运到细胞中。HBV-preS1和环孢霉素A（CsA）的肽正属于这一类。目前，慢性乙肝药物开发进展方面，乙肝在研新药Myrcludex B或bulevirtide（HBV进入抑制剂），它是一种从HBV L蛋白的前S1结构域衍生的十四烷基化47氨基酸合成肽，目前正在进入第3期临床试验，并已证明能有效地抑制HBV/HDV感染（来自法国图尔大学研究人员原文点评，发表Cells）。

　　CsA是一种被批准用于免疫抑制药物，对HBV具有抗病毒活性。然而，在长期跟踪随访期间，研究人员观察到这类抑制剂会干扰胆汁酸摄取，可能导致不良反应。CsA衍生物在不影响胆汁酸转运的情况下，抑制HBV进入的能力已经被科学研究发现，以避免这些问题！目前，有2种CsA衍生物，分别是SCY450和SCY995，已被证明能够在不干扰胆汁酸摄取情况下，引起强烈的乙肝病毒抑制。

　　然而，在这些CsA衍生物被评估为人类治疗的进入抑制剂前，还需要在动物模型中，进行安全性和有效性详细研究。从掌握医药技术情报来看，HBV进入抑制剂Myrcludex B是目前唯一进入第3期临床试验的抑制剂。Myrcludex B，已被证明在比抑制胆汁酸摄取所需浓度低50倍的浓度下，抑制HBV/HDV进入。因此，Myrcludex B可用于灭活NTCP的受体功能，其剂量不会显著影响其作为胆盐转运体的自然功能，如CsA所示。

　　根据法国图尔大学的Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard发表在Cells报告看，NTCP作为HBV和HDV的特异性进入受体鉴定，无疑是目前药物学家的一项重大突破！研究人员介绍，该靶点极大地促进了我们对HBV生命周期的认识。乙肝病毒，已被证明在与自身受体NTCP及其共受体EGFR相互作用前，与高硫酸化HSPGs（如glypican 5）结合，后者优先在肝脏中表达。

　　研究发现，E-cadherin在HBV感染中起着重要作用，通过将NTCP作用于质膜。一旦与NTCP-EGFR结合，HBV通过网格蛋白介导的内吞作用，被内化并到达内体室。内质体融合似乎发生在晚期的内质体中，但触发内质体融合的线索，目前还尚未明确。与感染性颗粒物相比，乙肝病毒已被证明产生大量的SVP。大量分泌SVP的目的及这些颗粒在乙肝病毒生命周期中的相关性仍然不清楚。

　　目前，科学界普遍认为，SVP可能在免疫系统逃避中起作用。有趣的是，SVP可以结合肝细胞，但尚不清楚它们是否可以被内化，以及这些存在缺陷的颗粒是否遵循与HBV病毒离子摄取相关的内吞机制！从HBV病毒进入抑制剂开发角度看，如果上述逻辑被完全证明，那么澄清这些粒子作用就很重要。与此同时，科学界对HBV进入分子机制的深入了解，也会推动新的HBV进入抑制剂开发，使从感染的肝细胞中，根除HBV成为可能（ 上图来自Cells，为法国图尔大学研究人员整理的基于HBV进入抑制剂开发乙肝新药的名称、数量及最新进展，Myrcludex B也是目前唯一进入第3期研究药物，截至2020年6月）。