Nature | 人肠道菌群如何影响免疫系统的大规模队列研究

撰文 | 雪月

责编 | 兮

目前发现肠道菌群是发育、健康以及疾病过程中免疫系统的主要调控因素。有报道发现早产儿具有不同的微生物组成和不同的免疫细胞发育轨迹。而依赖免疫细胞的疗法（例如检查点抑制剂治疗）的成功与否也与微生物的组成有关。使用微生物组调节免疫系统和增强治疗效果受到的关注越来越多。但是由于在人体缺乏可行性实验方法，对微生物群如何影响人体免疫细胞动态以及如何进行免疫调节干预的了解仍然有限。

2020年11月25日，来自美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Joao B. Xavier团队在Nature发表题为The gut microbiota is associated with immune cell dynamics in humans的文章。研究了数百名住院肿瘤患者的肠道菌群和免疫系统的调控关系。

为了克服实验可行性限制，该团队收集了2003年至2019年间在纪念斯隆·凯特琳癌症中心接受造血干细胞移植（haematopoietic cell transplantation HCT）的患者的样本进行分析。在接受HCT之前，需要对患者进行放化疗，对机体免疫系统造成最严重的干扰。血液中的白细胞不断被耗尽，导致每微升血液中性粒细胞少于500个，直到移植之后，骨髓释放细胞，开始免疫重建。HCT还会损害肠道菌群，降低生物多样性。这种治疗方法会导致免疫细胞和微生物群发生重构，而不同的治疗类型和患者，重构差异很大，因而可以同时研究两者之间的关系，为实现研究人肠道菌群对免疫系统的影响提供了契机。

作者首先使用了自体粪便微生物移植（autologous faecal microbiota transplantation auto-FMT），研究其对外周白细胞重构的影响。作者分析发现中性粒细胞植入后的100天，14个FMT患者的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞数量高于非FMT的19个患者。已经有报道发现移植后免疫重建中淋巴细胞数量高的患者预后较好。因此阐明菌群如何调控免疫细胞可以为改善骨髓移植和免疫重建开辟新方法。作者接下来利用更大规模的患者队列进行分析。

为了捕获动态变化的过程，作者设计了两组来分析：第一组使用了1096名患者的血液样本和药物数据，但没有可用的微生物组信息；第二组是包含了841名患者的独立队列的数据，同时有微生物组样本和外周血样本数据，用来研究菌群对于免疫重建的影响。由第一组分析患者移植前后血液中中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞在免疫重建中的恢复过程每天的变化。作者利用第二组数据进行贝叶斯推断（Bayesian inferences）进行分析，除却与第一组以药物为分类依据外，作者还按照细菌属作为分类依据，分析相关WBC每天的变化。利用第一组分析得到的药物与WBC动态变化关系可以作为第二组探索量化细菌属对WBC动态变化的基准。

分析发现了与WBC上升和下降有关的细菌属，并且这些结果在来自Duke的队列中得到了验证。其中细菌属Faecalibacterium, Ruminococcus和Akkermansia是增加WBC最为明显的细菌组合。几种与WBC呈正相关的细菌属是专性厌氧菌，其中有些可以产生细胞壁分子和短链脂肪酸参与免疫反应和粒细胞生成。其他一些细菌属和胆酸盐降解、维生素B1合成和丁酸形成相关，也能够参与免疫系统与菌群相互作用稳态的一部分。

细菌属的相对丰度和WBC每日变化相关图

本文利用大规模队列研究将肠道菌群与人类免疫系统变化联系起来，并揭示了相关菌群驱动的免疫调节。这项研究也为探索改善免疫疗法，干预免疫系统的潜在微生物群开辟了路径。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2971-8

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