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全部无效!最大规模新冠临床试验迎失望结局,4款候选疗法均以失败告终

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  图片来源:AP PHOTO/ALTAF QADRI

  早在今年3月,世界卫生组织就决定开展一项大型的“团结”(SOLIDARITY)临床试验,试图找到能治疗新冠肺炎的疗法。现在,WHO已经给出了最终结果,包括瑞德西韦在内4种候选药物,基本对新冠肺炎无效或疗效甚微。

  撰文丨杨心舟

  早在今年3月20日,世界卫生组织(WHO)就宣布开展了一项名为“SOLIDARITY(团结)”的全球性大型临床试验,旨在检测多项候选疗法治疗新冠肺炎的效果。大约在公告一周后,第一名受试者在挪威加入了这项大型试验。截至10月2日,全球一共有43个国家批准了受试者招募,并且有30个国家已经正在进行试验。

  据世界卫生组织官网信息,“团结”临床试验是一项全球性、随机对照的适应性设计(adaptive design)临床试验。它包含1个对照组和4个试验组。对照组的患者接受所在国家当下的标准治疗方法,其它4个试验组在标准疗法之外会使用额外的药物。而试验组最初使用的分别是羟氯喹、HIV药物洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦+瑞德西韦以及洛匹那韦/利托那韦+β干扰素。

  不过,随着各个研究单位一些病患的临床数据出炉,WHO发现瑞德西韦和β干扰素似乎能单独具有作用,于是在后续的治疗组中取消了这两种药物与洛匹那韦/利托那韦联合用药。

  失望的结果

  最近,WHO给出了一份有关这四个治疗组别的大型数据分析报告,最终的结果可能会令人失望:这4种药物对治疗新冠肺炎无效或疗效甚微。根据400多家医院,约1.2万名受试者的临床试验结果,即使使用了这4种药物,患者的存活率也并没有提高,包括之前寄予厚望的瑞德西韦同样没有展现出效果。目前,WHO已经将“团结”临床试验报告发在了预印本网站medRxiv上。

  其实更早在6月,WHO就已经停止了羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦这两种药物的试验,原因是当时英国发布的一份临床报告显示,这两种药物都无法提升患者的存活率。

  英国大型临床试验Recovery执行了新冠肺炎药物的测试工作,在洛匹那韦/利托那韦测试中,一共有1596受试使用了这种HIV联合药物治疗新冠肺炎,其他3376名受试则接受常规治疗。但这两组患者的死亡率并没有出现明显的差异。

  而羟氯喹同样没有传出好消息,Recovery在羟氯喹试验中也招募了数千名患者,其中1542名用于测试羟氯喹的效果,另外3123名作为对照接受常规治疗。在28天后,羟氯喹组和对照组的死亡率分别为25.7%和23.5%,从数据上来看,使用了羟氯喹的死亡率还要略高一些。


  图片来源:JOHN LOCHER/AP

  美国食品与药物管理局的前委员Robert Califf对此评论道:“这项研究已经排除了病人使用羟氯喹的必要性,这种药物只能说是无功无过而已。”在这两项研究数据公布后,WHO经过评估便决定停止继续这两种药物的后续临床试验,因为结果已经很明显,洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹在治疗新冠肺炎上都起不到什么作用。

  为什么这两项试验一出,WHO就宣告试验可以终止了?因为,Recovery的报告给出了临床试验的真正标准:大型和随机性。一般而言,“随机性”大家都能够遵守,但“大型”就很难达标。在疫情期间,许多研究都想给科学界其他同僚们一些启示性的临床结果。“但许多研究的临床试验只招募了三四百人,这很难得出完整的结果,”WHO免疫、疫苗和生物制品部医学官员Ana Maria表示。

  瑞德西韦希望落空

  尽管6月有两种疗法相继落马,研究人员仍对瑞德西韦和β干扰素抱有期待。疫情最开始,大家可能并没有听过瑞德西韦,但1月21日,美国CDC的一则消息让这个药物名遍全球。当时的消息称,一名35岁的男子在入院第7日接受了瑞德西韦治疗,并显示出了不错的临床效果。1月31日,这位患者的诊疗过程公布在了《新英格兰医学杂志》上,瑞德西韦从此登上神坛,它也被视为潜在可治疗新冠肺炎的药物。

  离这篇文献发布不到一个月,瑞德西韦的大型临床试验就在美国过敏和传染病研究所(NIAID)牵头下开始了。在2月21日至4月19日的时间里,全球共有73个临床试验中心参与了这项试验,共1062名患者接受了随机分组,其中541名分配至试验组,521名分配至对照组。NIAID同时公布的中期结果显示,使用了瑞德西韦的病患恢复时间要更短,康复时间缩短了11天。这也是中期结果的着重点:康复时间。这一结果给科学界带来了更大的希望。

  不过,希望越大失望也越大。NIAID最近发表了瑞德西韦的最终报告,其中也包括了中期报告的这部分内容。除了康复时间加快,瑞德西韦好像也并没有其他作用了。“团结”试验综合了NIAID的报告和其他两项小型在重症患者中使用瑞德西韦的结果。后面这项由FDA领导的临床试验显示,接受了瑞德西韦的病人死亡率在11%左右,而对照组的死亡率为11.2%。


  图片来源:PAU BARRENA/AFP

  而NIAID的试验中,第15天时,瑞德西韦组的死亡率为6.7%,对照组为11.9%;第29天时,瑞德西韦组的死亡率为11.4%,对照组为15.2%,但这仍然不具备统计学上的显著性差异。也就是说瑞德西韦或许可以加速患者康复时间,但并不能显著提升患者的存活率。WHO在“团结”试验报告中写道:“这无疑否认了之前的一些说法,那些建议称瑞德西韦可以减少一部分潜在的死亡病例。”

  “这些结果没有羟氯喹那么糟糕,但也明显没有实现人们一开始的期望,”美国斯克利普斯研究所主任Eric Topol表示,“但最令人失望的还是β干扰素的结果。”在2050名接受了β干扰素治疗的患者中,死亡率达到11.9%,对照组却只有10.5%。当然,在前期的一些试验中,有证据显示干扰素只有在感染早期才有效,而等到住院治疗时,就没有什么效果了。而“团结”临床试验综合的数据中,可能并没有考虑到这些细节,因此留给β干扰素的测试空间还很多。

  仍有希望

  不过在8月,美国国立卫生研究院也意识到了,瑞德西韦一直没有展现出提升存活率的效果。他们开始决定将瑞德西韦和β干扰素联合使用,以此来强化瑞德西韦的效果。在该项试验中,瑞德西韦都会搭配其他药物来共同使用,并和β干扰素的联合效果进行比较。目前,该项目也已经完成III期临床试验,初期结果也会在近期公布。

  尽管,这4种被寄予厚望的药物都没能完成拯救新冠肺炎患者性命的使命,但这不代表就没有药物具备这种能力了。至少在今年6月,牛津大学就发现廉价药物地塞米松能降低新冠肺炎死亡率。

  在对照组中,需要呼吸机的重症患者28天内的死亡率是41%,单纯吸氧的死亡率是25%。而地塞米松对需要借助呼吸机的重症患者有显著的治疗作用,实验组的患者死亡率只有28%,与对照组相比,死亡率直接降低了1/3,这意味着每8名呼吸机重症患者中就有1名能因地塞米松避免死亡。

  而《科学》网站的新闻文章也指出,WHO的这份报告没有给出一款治疗新冠肺炎的黄金药物,却坚定了开展大型随机性临床试验的标准,从这个观点来看,“团结”临床试验和英国Recovery临床试验是非常成功的。至少它们在短短数月中,就能招募海量的患者加入临床试验。而这也能让WHO有底气给出最终的判决,从而让科学界把资源投向别的药物研发。

  “团结”试验让来自全球各地的医生和研究人员都能参与其中,根据这些海量的数据,他们就能迅速知道哪些药物有效,哪些无效,而这也是拯救生命的关键之处。我们必须有一个严格的标准来判断药物是否能用在病人身上,从这一方面来说,过程可能会比结果更有意义。毕竟,如此迅速地开展大规模的临床试验在以前是无法想象的。

  WHO“团结”试验最终报告:

  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1.full.pdf

  https://www.sciencemag.org/news/2020/10/remdesivir-and-interferon-fall-flat-who-s-megastudy-covid-19-treatments

  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

  https://www.sciencemag.org/news/2020/07/one-uk-trial-transforming-covid-19-treatment-why-haven-t-others-delivered-more-results

  https://www.statnews.com/2020/06/17/who-drops-hydroxychloroquine-covid-19-clinical-trial/

  https://www.statnews.com/2020/06/05/hydroxychloroquine-had-no-benefit-for-hospitalized-covid-19-patients-possibly-closing-door-to-use-of-drug/

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