终生饮酒模式是导致阿尔茨海默症(AD)患者生活功能和认知能力恶化的主要风险因子。一些前瞻性的研究表明,频繁和过度饮酒不仅会增加AD早期发作的风险,还会加剧AD的恶化过程;这些发现和已知的酒精对认知和运动功能的损害相一致。但是,关于酒精如何导致AD的确切神经机制仍然甚少知道。
2020年8月,来自美国Feinstein医学研究所的Ping Wang研究团队在Molecular Neurobiology杂志上发表了一篇综述,旨在回顾酒精诱发痴呆的神经机制,探索细胞外冷诱导RNA结合蛋白(eCIRP)对于酒精诱发的AD的潜在作用。作者阐释了eCIRP作为一种损伤相关的分子模式(DAMP),能够增加全身和器官特异性炎症后的组织损伤,同时也是神经炎症的新型介体。
1,AD和酒精所导致的神经炎症:酒精诱发AD的神经机制
酒精及其代谢产物乙醛产生对人体产生直接的神经毒性作用,对大脑结构和功能造成永久性伤害。此外,饮酒还会影响免疫系统和大脑炎症,酒精性大脑中的神经免疫因子包括Toll样受体(TLRs)进一步放大了神经炎症。通过增加NF-κB介导的促炎因子的转录以及减少cAMP反应元件结合蛋白(CREB)介导的保护性神经营养因子的转录,酒精可以诱发大脑神经炎症。Kalinin等人的最近的研究表明,酒精诱发的神经炎症,可能是进一步诱发AD的机制。另外,最近的一项全基因组关联研究(GWAS)进一步支持了神经炎症在AD易感性中的作用。
2,eCIRP和神经炎症的机制:eCIRP是急性酒精中毒引起的神经炎症和认知障碍的关键介质
eCIRP与白细胞表面的TLR4-MD2受体复合物结合以激活NF-κB通路,导致巨噬细胞释放TNF-α和HMGB1,T细胞失调,树突状细胞活化和增强的抗原呈递给T细胞,并形成嗜中性白细胞胞外陷阱(NETs)。酒精和脑缺血均会引起CIRP小胶质细胞的表达和eCIRP的释放,从而导致局部炎症和神经细胞的损伤。因此,作者认为eCIRP是神经炎症的新型介体;eCIRP通过TLR4信号加剧了脑出血引起的脑损伤中的神经炎症。另外,他们最近发现eCIRP是暴饮酒水平导致的区域性大脑活动不足和认知障碍的关键介质。基于以上发现,他们认为eCIRP可能是解释酒精与AD之间关系的关键介质。
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3,eCIRP和Tau磷酸化:酒精释放的小胶质eCIRP可能是神经元tau磷酸化的关键分子介质
作者团队通过靶向tau磷酸化探索eCIRP对酒精诱导的AD发育的潜在贡献以及eCIRP对神经元死亡和酒精与AD关联的神经发生的影响。研究显示eCIRP直接与IL-6Rα结合并激活STAT3。IL-6R是与AD相关的IL-6受体,IL-6R信号传导可通过放松cdk5 / p35激酶途径来诱导大鼠海马神经元中的tau过度磷酸化。此外,酒精会增加大脑中eCIRP的水平,长期饮酒会引起3xTg-AD小鼠神经元tau磷酸化和记忆障碍。最近研究显示,NLRP3炎性小体的活化也已显示出可导致tau病理。Tau会触发NLRP3炎性体激活,而NLRP3功能的丧失会调节tau激酶并减少tau的过度磷酸化和聚集。此外,脑内注射含有原纤维Aβ的脑匀浆以NLRP3依赖性方式诱导tau病理。总体而言,这些研究表明酒精引起小胶质的应答,释放eCIRP可能是神经元tau磷酸化的关键分子介质,从而将酒精与AD连接起来。
4,eCIRP,神经元死亡和神经发生:阻断eCIRP可能是酒精诱发的AD的可行治疗方法
酒精可诱发内质网(ER)应激和神经元死亡,抑制ER应激可减轻酒精引起的ER应激和神经元凋亡。同时,最近有关未折叠蛋白应答(UPR)信号操纵的研究表明,ER应激在AD神经变性中起关键作用。此外,酒精还会诱导内质网氧化应激,诱发线粒体功能障碍,改变神经营养蛋白及其受体的表达,从而影响许多下游信号传导途径,以及导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴改变和海马中神经发生的改变,这些改变都和AD病变有关。
Fig. 1酒精诱导的小胶质细胞产生eCIRP促进AD病理的潜在机制
5,总结与展望
基于以上发现,作者强调了进一步研究eCIRP作为连接急性酒精中毒,神经炎症和AD中tau磷酸化的关键分子机制的重要性,以及治疗性靶向eCIRP作为减弱酒精诱导的AD的新策略的潜力。鉴于eCIRP是连接酒精和AD发展的潜在关键调解者,未来的研究需要阐明eCIRP引起AD相关认知障碍的确切机制,以提高我们对酒精如何诱发AD的理解。
参考文献:
Sharma A, Brenner M, Wang P (2020). Potential Role of Extracellular CIRP in Alcohol-InducedAlzheimer's Disease. Mol Neurobiol. 57, 5000-5010.
编译作者:Charlie Brown (Brainnews创作团队)
校审: 胖兔子可可、Simon (Brainnews编辑部)
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