2020年诺贝尔生理学或医学奖背后——人类与肝炎病毒的千年激斗

出品：科普中国

制作：张昊（大阪大学）

监制：中国科学院计算机网络信息中心

2020年诺贝尔生理学及医学奖于北京时间10月5日17点30分揭晓。

在丙型肝炎研究，特别是丙型肝炎病毒的发现方面做出突出贡献的三位科学家获得了本年度诺贝尔奖。他们分别是哈维·奥尔特，迈克尔·霍顿以及查尔斯·莱斯。

△三位获奖科学家（图片来源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/）

肝炎是一种常见的传染性疾病，人类对肝炎的认识能够追溯到两千年前的古希腊医学典籍中。已有报道称在类人猿化石中找到了与现代肝炎病毒极为类似的远古肝炎病毒，可见人类与肝炎病毒的激斗恐怕不只有两三千年的历史。

然而，人类从进入20世纪开始才真正具有了对各种肝炎病毒的压倒性优势。随着各种分析检测手段和治疗免疫方法的发展，人类已经全面控制了这场战争的局面。肝炎病毒家族中的几大“干将”正在逐一被人类驯服。

人类对肝炎的认识和征服过程，是20世纪人类辉煌抗疫史中值得浓墨重彩的一笔。本次三位科学家喜获诺奖，正是这段抗疫史中属于人类的高光时刻。

敌暗我明到曙光初现——人类与肝炎的早期斗争

人类与肝炎斗争最早的转折点来自于两次世界大战。这两次规模空前的战争中，参战各方都投入了巨大的兵力，人员集中带来的肝炎大流行也对各国军队造成了频繁困扰。而且，各国军队中的肝炎流行趋势还有着明显差异，这种差异让各国的医学工作者开始初步研究肝炎病毒的传播和分类，这些都为最终确定致病原打下了基础。

由于经济实力强劲，美国等发达国家的军队不仅拥有更好的给养条件，还有着得天独厚的医疗救护条件。甚至连当时还处于先进医学手段的输血，在美国军队救治伤员时也经常应用。结果，战地医护中心经常发现肝炎疫情，而且病员们大多都经受过输血疗法。这似乎在向人们暗示，血液中存在的某种致病微生物是输血性肝炎感染的元凶。

而对于亚非等国的参战军队来说，他们往往没有很好的后勤保障，清洁的饮用水和食物的缺乏都可能成为严重困扰，更别提及时的医疗救护了。结果，在没有接受任何血液治疗的军队中，肝炎同样在流行。不过，肝炎爆发的营地往往有着非常恶劣的饮食和卫生条件。这些事实让当时的医学工作者们认识到，经口传播和血液传播可能是肝炎致病原发生流行的主要途径，且这两种肝炎背后可能存在不同的致病机制。

1947年，经口传播的肝炎被明确地命名为甲型肝炎，而经血液传播的肝炎则被命名为乙型肝炎，人类与肝炎的斗争进入了新阶段。

从扭转战局到乘胜追击，病毒性肝炎不再成为困扰人类的顽疾

此后，在肝炎研究领域，人类不断取得重大突破。

1965年，美国科学家布隆伯格第一次发现人类血液中存在着的乙肝病毒表面抗原，这就是我们所熟知的澳大利亚抗原，简称澳抗。这次获得诺奖的科学家哈维·奥尔特还有着另外一个巨大的功绩——他也是澳抗的发现者之一。

澳抗是一种乙肝病毒所释放的物质，机体一旦遭到乙肝病毒的侵扰，血液中就能够检测出澳抗的存在。1970年，在透射电子显微镜的帮助下，英国科学家丹纳终于观察到了乙肝病毒的真身。乙肝病毒呈现颗粒状，直径为42纳米左右，分为核心和外壳两部分。

△几种肝炎病毒（图片来源：诺贝尔奖官网）

1973年，又是电子显微镜，它帮助人类在急性发作期患者的粪便中找到了甲肝病毒的踪迹，这是一种与乙肝病毒完全不同的新型病毒。于是，经血液和经口传播的两种肝炎病原也开始显露真容。此时，距离人类命名“乙肝”“甲肝”已有将近30年历史。

随后，科学家们又注意到在甲肝和乙肝之外，还有数种流行性肝炎的存在。1977年，科学家们发现在一些感染了乙肝病毒的病人身上同时存在另外一种肝炎病毒，这就是丁肝病毒。

丁肝病毒结构上不够完全，无法脱离乙肝病毒而独立存活，但一旦同时感染乙肝和丁肝，发生急性肝功能障碍的概率会大大增加。幸运的是，丁肝病毒在世界上的流行区域非常局限，在整个亚洲范围内都极为罕见。此外，经口传播的戊肝病毒于1983年被人类发现。这样一来，目前肝炎病毒家族中的五个成员里，就只差最后一个丙肝病毒还没有被人类真正发现。

1989年，丙型肝炎病毒终于显露真容

从20世纪70年代开始，哈维·奥尔特和他的团队就发现，很多输血后感染肝炎的案例似乎并非由甲型或者乙型肝炎病毒所引发。在黑猩猩身上进行的研究中，奥尔特证实这种病毒确实是一种非甲非乙型肝炎病毒。这一工作也最终导致了1989年4月丙型肝炎的发现和分离。

△丙肝患者不同传染方式的比例分布（图片来源：CDC）

迈克尔·霍顿是丙型肝炎病毒发现早期一些重要论文的主要合作者，也是血液中丙肝抗体的发现人之一，他主导的研究改良了针对丙肝的血液制品筛查程序。到1990年，高灵敏度丙肝筛查法的广泛应用，已经几乎在加拿大根绝了带有丙肝病毒的血液制品的流通和使用。哈维·奥尔特与迈克尔·霍顿也因各自在丙肝领域的研究获得了2000年的拉斯克临床医学奖。

查尔斯·莱斯的贡献则在于发展了丙肝病毒的动物模型。在此之前，苦于没有合适的动物模型，丙肝的治疗和相关疫苗的开发都遇到了重重阻力。莱斯用他的恒心和智慧解决了这一难题，为丙肝的研究工作带来了巨大的助力。莱斯同样于2016年获得了拉斯克临床医学奖，但与他同年获得拉斯克奖的迈克尔·索菲亚拉尔夫·巴滕施拉格并没有能够得到今年诺奖的垂青。

△电镜下的丙肝病毒（标尺50纳米），作者正是本次获奖的莱斯。（图片来源：维基百科）

可防可治，征服病毒性肝炎的那一天还远吗？

病毒性肝炎的致病原种类多样，即便去掉丁肝不谈，也有甲乙丙戊四个主要的分型。

△各种肝炎的对比（图片来源：作者自制，数据来源于维基百科）

其中，甲型、戊型肝炎为经口传播，乙型、丙型肝炎通过血液传播。但从预防策略角度来看，甲型和乙型肝炎属于如果经历过感染并且康复或者接受过疫苗注射，就将具有终身免疫能力的疾病类型。而丙型和戊型肝炎则可能在一生之中多次被感染，机体对相应病毒产生的免疫反应有限。

根据世界卫生组织的说法，2016年，全球共有40万人死于丙肝，其中大部分是肝癌和肝硬化所导致。抗病毒药物可使95%以上的丙肝感染者得到治愈，从而降低肝癌和肝硬化的死亡危险，但诊断和治疗可及性很低。

此外，目前针对丙型肝炎的有效疫苗尚未面世，而由中国开发的针对戊肝的疫苗还尚未在世界各国获得普遍承认。

最新数据显示，在医疗条件相对先进的国家，各型病毒性肝炎中，甲肝、丙肝和戊肝都有很高的治愈可能，经过治疗，绝大多数患者身体内的病毒都可以被完全清除，实现真正意义上的痊愈。各型病毒性肝炎都存在轻症甚至无症状患者，很多患者不经治疗也能够完全康复，很多人甚至根本不知道自己曾经遭遇过感染。

乙肝目前仍然是医学研究和药物开发的热点领域，这是因为约有95%的幼年期患者和约5%的成人患者在被乙肝病毒感染后可能发展为慢性乙肝。

相信随着生命科学和现代医学的发展，人类战胜各种肝炎的那一天必将到来。

参考文献：

1. WHO乙型肝炎介绍 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b

2. WHO戊型肝炎介绍 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-e

3. WHO丙型肝炎介绍 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c

4. WHO甲型肝炎介绍 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-a

5. 肝炎ウイルス十話https://www.tokumen.co.jp/about/csr2/