最常见的儿童风湿病:幼年特发性关节炎

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  风湿病是侵犯骨骼、肌肉及周围组织,往往带来骨骼肌肉疼痛的一大类疾病。跟一般人以为的不同,风湿病也一样损害儿童健康。而幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis , JIA)则是儿童最常见的风湿病,也是儿童最常见的慢性疾病之一。

  JIA 其实一组发病年龄<16 岁儿童的慢性关节炎的集合。它们的起病方式 、病程和转归各不相同 。目前推测其病因、发病机制也不相同。也就是,JIA 其实并非一种疾病,而是多种疾病的集合。

  在过去,北美沿用幼年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis, JRA),而欧洲沿用的名字叫幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis, JCA)。

  为便于对这类疾病的遗传学 、流行病学 、免疫机制、转归和治疗方案实施等方面进行研究 ,国际风湿病学会联盟(the International League of Associations for Rheumatology, ILAR)儿科常委专家组分别于 1994 年智利的圣地亚哥 、1997 年南非的德本 、2001 年 8 月加拿大的埃得蒙顿展开多轮讨论。从而达成共识:废除既往欧洲、北美的习惯名词;采用幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)名词。

  必须指出:JIA 的命名和分类都是暂时性的。随着我们对幼年发病的慢性关节炎有更深入理解,分类名称等都会发生较大改变。

  幼年特发性关节炎(JIA)的分类标准与流行病学

  应同时符合如下所有标准:

  1,发病年龄<16 岁

  2,病程持续 ≥ 6 周

  3,关节肿胀、疼痛;或者伴有关节活动受限的疼痛、压痛

  4,排除已知的原因,比如:感染、遗传性结缔组织病、遗传性代谢类疾病,等。

  那么,为什么要持续至少 6 周呢?

  这是因为病毒感染是最常见的急性关节炎病因。

  例如 EB 病毒、 巨细胞病毒(CMV)、细小病毒 B19、肠道病毒及副肠弧病毒(例如柯萨奇 A 组病毒、柯萨奇 B 组病毒、埃可病毒等)、流感病毒、甚至乙肝、丙肝等。不过,病毒导致的急性关节炎很少持续超 6 周。因此,为避免把病毒感染诱发的关节炎误诊,因此定义慢性关节炎为持续超 6 周。

  一般认为,由于种族、气候等因素,JIA 患病情况存在较大差异。世界「年发病率」是每 10 万人有 0.8 到 22.6;「患病率」是每 10 万人之 3 到 401。很显然 JIA 发生率较成年人的类风湿关节炎、强直性脊柱炎等慢性炎性关节病偏低。

  不同族群背景下,JIA 各亚型发生率也有较大差异。美国最常见的是少关节炎(40%~50%),其次是多关节炎型(25%~30%),而全身型最少(5%~15%)。但是,非洲裔美国儿童比白种人儿童更有可能以多关节型发病,白种人儿童最常以少关节型发病。

  而在日本,全身型疾病比少关节型更常见。来自中国南方的几个儿童医疗中心的住院病人调研数据显示,中国全身型 JIA 占据较高的比例。考虑到为住院病人数据,因此不宜跟美国数据做对比。

  来自美国的研究证实:全身型 JIA 不存在男女性别差异,但少关节炎型的男女比为 1:3;多关节炎型的男女比为 1:5。全身型 JIA 的发病高峰年龄段是 1 岁~5 岁;少关节炎的高峰年龄段是 2 岁~4 岁;多关节炎型则是双峰:2 岁~4 岁一个高峰,10 岁~14 岁是另一个高峰。

  已经注意到 JIA 发病似乎有季节性。也有研究发现流感流行后随即有 JIA 的高发。但证据尚不充分。

  JIA 的大体分类与简介

  根据「ILAR 标准」的分类如下:

  · 全身型关节炎(Systemic arthritis)

  · 多关节炎(Polyarthritis)

  · 少关节炎(Oligoarthritis)

  · 与附着点炎症相关的关节炎(Enthesitis-related arthritis)

  · 银屑病关节炎(Psoriatic arthritis)

  · 不确定性;即无法分类或者可以归入上述 ≥ 2 类型

  大分类项里还需继续细分。比如多关节炎可以根据类风湿因子的阴性或阳性再分类。少关节炎又可以根据 6 个月内病程内的演变分为:持续型(Persistent)、扩展型(Extended)。

  由于不同分类的 JIA 有各自的临床特征、疾病演变和转归、诊疗方式。所以本篇仅限于简略描述。具体细节还应到其他文章详细讨论。

  1,全身性幼年特发性关节炎(Systemic Juvenile idiopathic arthritis,sJIA)。

  曾命名为 Still 病或全身型幼年类风湿关节炎。既往中文的医学文献里有「亚急性败血症」等名词。上述术语都应抛弃。

  sJIA 其实属于自身炎症性疾病(autoinammatory disease)。它主要是固有免疫紊乱,尤其涉及到白介素-1,白介素-6、白介素-18,以及中性粒细胞和单核/巨噬细胞的异常活跃。

  国际数据显示,sJIA 主要发生在 5 岁以内,2 岁左右是一个高峰;该病无性别差异。但来自中国住院病人的调研显示,发病高峰在 5 岁~7 岁,男性稍多于女性。

  其临床特征是:发热、皮疹、关节痛、肝脾肿大、淋巴结肿大、浆膜腔积液。约 5%~10% 的 sJIA 患者会出现致命性的巨噬细胞活化综合征(Macrophage Activation Syndrome,MAS)。另外 30% 为较轻的亚临床型 MAS。(具体可参看《奇特的发热疾病:成人 still 病与全身型幼年特发性关节炎》)

  治疗:轻症患者选择非甾体消炎药(但不包括阿司匹林)。然而多数病人需要更强治疗。在经济条件许可下,首选 IL-1 或 IL-6 抑制剂;而不是糖皮质激素。因为糖皮质激素不够理想且副反应偏大。对于病情很危重者,IL-6 抑制剂和糖皮质激素联合治疗是应该的。必要时可联合甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子 (TNF)-α抑制剂、T 细胞共刺激阻滞剂治疗慢性关节炎。

  

  每天 sJIA 发热曲线:下午或晚上发热、早上热退。

  2,多关节型幼年特发性关节炎(Polyarticular juvenile idiopathic arthritis,pJIA)

  pJIA 定义为在起病后 6 个月内受累的关节超过 ≥ 5 个。女性比男性多。发病年龄呈双峰分布,第一个高峰期为 2-5 岁,第二个为 10-14 岁。这可能提示此为两个不同疾病。

  · 在 10 岁以下儿童中类似于少关节病,刚开始仅累及 1-2 个关节。随后疾病隐匿性持续进展,在发病后的 6 个月内累及至少 5 个关节。关节受累通常对称。

  · 年龄较大的儿童和青少年通常会较快发生多关节炎症,包括在发病后的 2-3 个月内累及多个手足小关节。

  pJIA 可出现葡萄膜炎,但发生率低于少关节型 JIA 患者。

  检验提示:通常为抗核抗体 (ANA) 阳性,且可能并存红细胞沉降率 (ESR) 升高 (≥ 40 mm/h)、贫血 (血红蛋白浓度 ≤ 110 g/L) 和高丙种球蛋白血症。

  治疗上应根据疾病活动度和其他预后因素选择治疗方案,并根据临床反应予以调整。通常选择甲氨蝶呤作为主要治疗药物。必要时联合肿瘤坏死因子 (TNF)-α抑制剂等。有类风湿因子阳性、环瓜氨酸肽 (CCP) 阳性者在未来可能进展为典型类风湿关节炎。

  3,少关节型幼年特发性关节炎(Oligoarticular juvenile idiopathic arthritis,oJIA)

  oJIA 定义为:受累关节不足 5 个的幼年特发性关节炎 (juvenile idiopathic arthritis, JIA)。在欧美,oJIA 是 JIA 中最常见的亚型,大约占 50%。

  oJIA 还可以分为:①持续型;即发病 6 个月后无其他关节受累;②扩展型;即发病 6 个月后有其他关节受累,最终受累的关节 ≥ 5 个。约 50% 会成为扩展型。

  女性多见。oJIA 的发病高峰为 1 岁至 3 岁。5 岁以后比较少见,10 岁以后极少发病。

  临床表现为:

  ①出现跛行但未诉不适。家人经常注意到患儿在晨间「走路很滑稽」,但不久后就恢复正常。在许多病例中,患儿从未表示疼痛;家人带其就诊的原因仅为膝关节肿胀。家人通常不能说明疾病开始的具体时间。

  ②膝关节和踝关节,有时也累及腕关节和肘关节,但极少累及髋关节。

  ③除葡萄膜炎外,通常不存在全身性表现。因此,发热、皮疹或其他全身性症状提示其他诊断。

  ④会出现一些长期并发症,最常见且最严重的并发症为葡萄膜炎和下肢不等长。

  ⑤抗核抗体阳性常阳性,且跟葡萄膜炎相关。

  治疗:

  ①首选口服非甾体消炎药(除阿司匹林)、关节腔内糖皮质激素注射治疗。

  ②但 ≥ 5 个关节、或者有葡萄膜炎者应首选甲氨蝶呤治疗。治疗不满意者考虑联合肿瘤坏死因子 (TNF)-α抑制剂等

  ③每 6 个月请眼科专科医生行裂隙灯筛查葡萄膜炎;抗核抗体阳性者应增加频率(每 3 个月)。该推荐适合除 sJIA 外的所有 JIA 病人。筛查可大幅度减少失明、视力下降风险。

  一个 5 岁男性 JIA 的慢性前葡萄膜炎伴带状角膜病变和角化沉淀

  4,与附着点炎症相关的关节炎(Enthesitis-related arthritis ,ERA)

  这是最具有争议的分类。虽然 ERA 指向了儿童脊柱关节炎(spondyloarthritis,SpA),但它却不包括反应性关节炎和炎症性肠病相关性关节炎。而且银屑病关节炎被分到与 ERA 不同的另一亚类中。

  应该认识到,炎症性肠病、银屑病和强直性脊柱炎可能在 ERA 首次发病后数年才逐渐明显。因此,认为这些疾病与 ERA 有显著差别的想法常常是错误的。此外,许多儿童发病时缺乏中轴关节和/或关节外表现。随着时间进展,这些儿童可能会发生明确的骶髂关节炎,从而诊断为强直性脊柱炎。具体应参考儿童的《脊柱关节炎》

  5,银屑病关节炎 (psoriatic arthritis, PsA)

  银屑病被俗称牛皮癣,常伴随银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)。尽管叫银屑病关节炎(PsA),但的确部分病人先有关节炎而后有银屑病。一般估计 70% 的 PsA 病人先有皮肤改变。而 20% 的 PsA 病人先有关节炎;10% 的病人关节炎和皮肤表现同时出现。

  PsA 有远端指间关节受累、骶髂关节炎、关节受累不对称、关节毁损倾向明显等经典特征。其具体情况可参看《银屑病与银屑病关节炎(下)》

  6,不确定性(Undifferentiated arthritis)

  这里的「不确定」跟往常风湿病学里的「不确定型」有很大不同。后者通常指疾病早期,尚不明确疾病的具体分化发育方向。但 JIA 的不确定性包块:①无法分类的 JIA;②同时符合两个甚至更多亚分类标准的 JIA。

  实际,欧美国家约 20%JIA 属于这个「不确定性」。由于中国缺乏资料,所以不清楚中国的占比。

  总结

  尽管中国的 JIA 很可能远比欧美国家要少。

  但由于国内儿童风湿病学的落后,我们并不确定中国的 JIA 的流行情况。中国儿童的 JIA 诊疗也相对落伍。作为新时代风湿科医生们,我们有责任和义务迎接挑战!

  参考资料:

  1. Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology(第 10 版)

  2. Rheumatology(第 7 版)

  3. Nelson Textbook of Pediatrics(第 20 版)

  4. Uptodate 临床顾问

  5. 中国全身型幼年特发性关节炎多中心研究协作组,《中国 557 例全身型幼年特发性关节炎临床特征和预后分析的多中心研究》,中华风湿病学杂志 , 2013 , 17(3) :173-178

  6,《Dermatology》(第 4 版,博洛格尼等著)

  7, 宋红梅,《幼年特发性关节炎的诊断》,临床儿科杂志 , 2011 , 29(1) :18-21

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