目前还没有新冠肺炎特效药,药物研发到底有多难?

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  目前越来越多的城市每日新增病例数都在下降,甚至实现零增长。大家可能会有一种「疫情即将结束」的错觉。

  但中国工程院副院长、呼吸与危重症医学专家王辰在 2 月 19 日接受《新闻 1+1》采访时表示:

  新冠肺炎与 SARS 不同,SARS 传播性和致病性都很强,很快把宿主杀死然后病毒自身也不容易存活。而新冠肺炎有可能转成慢性疾病,像流感一样与人类共存。对此,我们从临床诊治和生产生活防范方面都要做好相应的准备。

  简单来说疫情面临着两种可能的结局:

  像 SARS 那样彻底被遏制

  像流感那样反复的爆发

  无论哪一种结局,最直接的准备,就是药物的研发。

  

  图片来源:图虫创意

  一、药物研发是不是太慢了?

  药物研发速度被严格的试验流程所限制

  从 2019 年底首次对疫情的通报到现在,已经有近两个月。目前仍未有特效药物。

  相比于 10 天建成火神山医院的速度,药物研究的进展似乎慢了些。

  疫情期间,双黄连、阿比多尔、磷酸氯喹、瑞德西韦、克力芝等药物名频繁出现在媒体上:

  瑞德西韦被用在了美国首位治愈病例身上,并且这个病例被写成了论文发在了权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)

  阿比多尔在体外细胞实验中有效抑制冠状病毒

  浙江省研发的第一批疫苗,已经产生抗体

  ......

  或许大家会疑惑:这些一个都没有效?

  我们当下还不能下结论。因为上面这些药物的研究都有着不同的局限,如:

  有的只做了体外细胞实验

  有的临床样本量太少

  ......

  

  图片来源:图虫创意

  并不是大多数治愈患者用过的药就是有效的药,不然的话水和米饭可能就是万能药了。

  现代医学建立了一套评估药物安全性和有效性的方法和流程——体外细胞实验、动物实验、一期临床试验、二期临床试验、三期临床试验......并且研究的样本量、实验设计的合理性、统计方法等都有讲究。这样才能够避免医生和患者的主观感受对药物疗效的影响。

  但这些环节的弊端也很明显:整个药物研究变成一个相对耗时的过程,面对突发疫情的响应速度显得太慢了。

  而且三期临床试验,可能会淘汰掉大部分药物。

  前面的环节更多是确定安全性和剂量等等,此次疫情的药物大多数是已经上市的药物,因此安全性基本较容易通过。

  三期临床试验则是检验疗效,但目前进入到三期临床试验的药物也还不多。

  我们还要做好心理准备:这次疫情可能会像当年的 SARS 疫情——从开始到结束后的十几年,都没能发现特效药。

  

  图片来源:图虫创意

  二、那要不先用了再说?

  药物研发之慢

  是一次次事故和教训总结出来的经验

  丁香医生在社交平台上,看到一些高赞言论:

  

  图片来源:微博留言截图

  面对疫情,是否应该特事特办、先把药都用了再说?说不定其中一款就有效呢。

  但实际上,这是很「危险」的想法。

  首先我们需要知道,现代的药物研究流程之所以那么繁琐,是许多血和泪的教训所总结下来的经验。

  在没有临床试验的年代里,很多药物不仅是「无效」,甚至直接危害到使用者的健康。但因为缺少严格的检验环节,直接被用到了患者身上。

  1937 年 9~10 月,美国不明原因而患肾功能衰竭的病人突然增加。

  而美国 Massengill 公司的磺胺酏剂被怀疑是罪魁祸首。但风口浪尖上的 Massengill 公司,拒绝透露磺胺酏剂的成分和实验结果。研发者瓦特金斯甚至亲自服下少量的磺胺酏剂,以证实其无毒性。

  同年十月初,《美国医学协会杂志》发表评论,让临床医生不要滥用磺胺药。当时大家还不知道,在评论发布前,已经有一例因磺胺酏剂死亡的病例。

  到了十月中旬,美国相关部门介入调查,才发现 353 人 4 周内曾经服用了磺胺酏剂,其中过百人死亡。死亡率达到约 30%。

  事实真相才水落石出:

  研发者瓦特金斯用二甘醇做溶媒制作出了磺胺酏剂。但 Massengill 公司没有进行动物试验和临床试验,便投放到市场。而后来通过检测发现,磺胺酏剂中的二甘醇超过了致死量。

  和磺胺酏剂事件相似的,还有 1950 年代的反应停事件。

  全球范围内多个国家的孕妇,在使用了阻止孕期反应的药物「反应停」后,陆续诞生了 1.2 万名畸形婴儿。这些婴儿手脚比正常人短,甚至没有手脚,被称作「海豹儿」。

  

  图片来源:图虫创意

  但比起危害明显的药物,「直接危害不大却无效」的药物更加地泛滥。

  正是这一件件事故和问题的基础上,现代医学的体系里,药物上市必须提供足够的证据来证明「安全和有效」。

  而证明「安全和有效」的方法就是充分而且设计良好的研究。那么多期的临床试验就是在这个基础上摸索出来的。

  一个药物的使用需要权衡「有效性」和「安全性」,如果药物副作用的危害比药物带来的疗效大,那么就不应该用。

  同样以 SARS 为例,大部分患者都接受了当时认为有效的大剂量糖皮质激素和利巴韦林治疗。但后来大多数专家认为,这两种方案不仅没有明确的效果,还给部分患者带来了严重的副作用。

  三、那么慢的药物研发意义何在?

  疫情还没有结束

  并且有反复爆发的可能

  截至 2 月 3 日凌晨 3 时,在国家临床试验注册中心登记的临床研究达到 224 个。

  最早开展的试验,是金银潭医院在 1 月 23 日注册的,研究的是洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b 联合治疗新冠肺炎的疗效和安全性。但目前还未能从该登记的链接中获取到公开数据。

  权威学术期刊《Nature》的网站在 2 月 15 日发表了一篇文章,其中也提到:

  等药物研究完成获批上市,可能疫情已经结束了。

  

  并且从国家临床试验注册中心的登记看来,部分研究可能为了赶时间,甚至还没通过伦理委员会批准,就开展了试验。

  不过,我们需要承认的是,这次面对新冠肺炎疫情的治疗,我们的方法已经比 SARS 时进步了很多。

  对于这些短期内见不到成果的研究,到底有什么意义?

  实际上,药物研发对于我们每个人来说,这也是利益相关的。

  文章开头也有提到:新冠肺炎可能会像流感那样反复爆发。

  很多人并不把「流感」当回事。

  实际上,流感每年造成约 300 万至 500 万件重病案例,其中有约 25 万至 50 万名患者死亡。

  其中较为出名的一次爆发是「西班牙流感」:曾经造成全世界5亿人感染,5 千万到 1 亿人死亡。

  但幸运的是,我们现在有流感疫苗和治疗药物。

  目前,我们可以看到全球范围越来越多国家开始爆发疫情。《Nature》的那篇文章中也提到:

  如果疫情继续蔓延,全世界的临床医生将需要这些信息。

  

  本文经由哈尔滨医科大学附属第一医院副主任药师 刘子琦、日本庆应大学医学院公共卫生博士在读 刘亦韦审核

  参考文献

  [1] 浸月 (2020). 彻底消失,还是像流感一样反复爆发?新冠病毒可能的未来. [online] 丁香园. Available at: https://mp.weixin.qq.com/s/2qa2IaF7Xo1EZYlNO_1suA [Accessed 24 Feb. 2020].

  [2] Holshue, M., DeBolt, C., Lindquist, S., Lofy, K., Wiesman, J., Bruce, H., Spitters, C., Ericson, K., Wilkerson, S., Tural, A., Diaz, G., Cohn, A., Fox, L., Patel, A., Gerber, S., Kim, L., Tong, S., Lu, X., Lindstrom, S., Pallansch, M., Weldon, W., Biggs, H., Uyeki, T. and Pillai, S. (2020). First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine.

  [3]央视新闻 (2020). 专家:正进行#瑞德西韦双盲对照试验#. [online] M.weibo.cn. Available at: https://m.weibo.cn/status/4469600269548766?sudaref=login.sina.com.cn&display=0&retcode=6102 [Accessed 24 Feb. 2020].

  [4] Kenneth McIntosh, MD (2020). UpToDate. [online] Uptodate.cn. Available at: https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/severe-acute-respiratory-syndrome-sars [Accessed 24 Feb. 2020].

  [5] Zh.wikipedia.org. (2020). 磺胺类药物. [online] Available at: https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%A3%BA%E8%83%BA%E7%B1%BB%E8%8D%AF%E7%89%A9 [Accessed 24 Feb. 2020].

  [6]Zh.wikipedia.org. (2020). 反应停事件. [online] Available at: https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%8F%8D%E5%BA%94%E5%81%9C%E4%BA%8B%E4%BB%B6 [Accessed 24 Feb. 2020].

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  策划Jame

  责编何跃、feidi

  封面图来源图虫创意

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