新型冠状病毒感染与ACE抑制剂、ARB治疗,临床医师需要了解什么?

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  新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 感染疫情自2019年底在武汉市及湖北省爆发,目前波及全国甚至海外,引起了全国医学界及民众的严重关注和各国政府、世界卫生组织的高度重视。中国病毒学家率先证实SARS-CoV-2与SARS病毒均属冠状病毒,二者具有较大的同源性。

  根据既往对SARS病毒研究的结果,推测SARS-CoV-2感染的发病机制很可能是与SARS病毒相似,已经发表的实验室研究结果提示,SARS病毒感染及其所致的肺损伤与肺组织的血管紧张素转换酶2 (ACE2) 有关。

  而肾素-血管紧张素系统 (Renin-Angiotensin System,RAS) 中ACE及ACE2是体内维持血流动力学稳定和心肾功能正常的至关重要的中心环节。

  大量循证医学证据表明,对高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭及慢性肾病的患者,ACE抑制剂和/或血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 是维持血压平稳,降低心脑血管及肾脏不良事件风险、提高生活质量、延长寿命的基础治疗药物。

  那么,在目前SARS-CoV-2感染疫情的环境里,如何考量ACE抑制剂/ARB治疗呢?

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  ACE和ACE2的生理学

  ACE和ACE2在人体内广泛分布,前者主要存在于肺、肾、心、血管组织;后者更多存在于消化道、肺、肾、心及血管等部位。

  严格意义上讲,ACE2并不是ACE的同工酶(isoenzyme),而只是ACE的一个同源酶(homologue)。两者在RAS系统中的作用如下图:

  

  图:ACE2和ACE在RAS系统中的作用

  如图所示,肾素将血管紧张素原水解为血管紧张素I(Ang I),继而被ACE转换为Ang II,Ang II与血管平滑肌细胞膜上的血管紧张素受体1(AT1R)结合,引起一系列包括血管收缩及血管重构等效应。ACE2则能将Ang I水解成为无活性的Ang 1-9(Ang 1-9亦可经ACE水解成为Ang 1-7),还能将Ang II水解成为Ang 1-7。

  ACE2可将Ang II水解成Ang 1-7,Ang 1-7可作用于MAS受体,介导舒张血管、抗细胞增生、抗氧化应激,延缓或逆转血管重构等一系列心血管保护作用。

  由此可见,在体内ACE-Ang II-AT1R轴和ACE2-Ang 1-7-Mas轴之间相互制衡,保持机体内环境稳定。研究表明。ACE2水解Ang II的效率为其水解Ang I效率的400倍。

  有研究提示,ACE抑制剂治疗下,Ang I堆积,水平升高,作为底物可能上调ACE2表达和活性;ARB治疗后,可导致Ang I和Ang II均升高,因而诱导ACE2表达和活性上调。也有研究提示,ACE抑制剂或ARB治疗后,ACE2表达及活性降低。

  2

  ACE2与冠状病毒性肺炎

  实验室研究提示,RAS在病毒性肺炎相关的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 发病的病理生理过程中具有重要的作用。 在禽流感H7N9病毒感染的ARDS 患者中,血浆Ang Ⅱ水平可能是预警预后的一个重要指标。 升高的血浆Ang Ⅱ水平与疾病严重性有关,而且ARDS第2周的Ang Ⅱ水平可预测疾病预后。

  在SARS病毒感染和SARS棘突蛋白处理的小鼠体内,肺部ACE2表达明显下降,提示ACE2表达量下降在SARS病毒感染引起的急性进行性呼吸衰竭/ARDS的病理过程及疾病进展中有重要作用。

  无论在酸吸入、内毒素或脓毒血症还是H5N1、H7N9诱导的ALI/ARDS 小鼠模型中,ACE-AngⅡ-AT1R轴可能促进肺部损伤,而ACE2则显示出对肺功能的保护作用。

  近日中国医师和科学家刚刚发表在《中国科学 · 生命科学》杂志的题为“新型冠状病毒 (2019-nCoV) 感染患者肺损伤相关的临床及生化指标研究”的临床研究报告,对SARS-CoV-2感染早期的12例患者进行了前瞻性观察,发现12例患者均进展为肺炎,其中半数加重为ARDS。

  从患者呼吸道特别是下呼吸道检测到的SARS-CoV-2滴度与肺部疾病的严重程度正相关。低白蛋白血症、淋巴细胞计数,、淋巴细胞百分比 (%) 、乳酸脱氢酶活性、 中性粒细胞百分比 (%) 和C反应蛋白的水平与SARS-CoV-2感染后急性肺损伤程度高度相关。

  年龄、SARS-CoV-2病毒滴度、肺损伤评分和血液生化指标可能是疾病严重程度的预测指标。检测SARS-CoV-2所致肺炎患者和健康对照者的血浆Ang II水平,发现患者的血浆Ang II水平显著高于健康对照,Ang II水平与病毒滴度和肺损伤程度呈线性相关。此结果提示SARS-CoV-2感染可能导致患者RAS失衡。

  除了冠状病毒直接导致肺组织损伤外,一系列的研究提示,冠状病毒感染后2-4周后,可能引发的严重炎症反应 (细胞因子风暴) 导致肺组织严重损伤,肺功能恶化急剧加重,导致呼吸窘迫综合征和呼吸-循环衰竭。 新近的实验研究提示,ACE抑制剂治疗可显著降低冠状病毒感染所致的肺部炎症反应和细胞因子释放。

  在SARS病毒感染的相关研究中发现,通过与肺组织细胞膜上ACE2所具有的Spike糖蛋白基团结合,SARS病毒得以ACE2-SARS病毒融合颗粒细胞内吞的形式进入细胞内。

  因此,ACE2是SARS病毒感染的必需受体。 体外研究显示,ACE2的Spike糖蛋白与其活性密切相关,当Spike蛋白表达减少后,ACE2活性显著降低。 因此,SARS病毒感染后导致ACE2表达及其活性降低,可能是SARS病毒所致严重肺衰竭的一种病理生理机制。

  因此,从目前可获得的实验室资料来推测,ACE2表达/活性水平可能与冠状病毒感染风险呈正相关,而与冠状病毒感染后的肺损伤程度呈负相关。

  3

  ACE抑制剂、ARB治疗与ACE2的表达及其活性变化

  大量循证医学证据表明,对高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭及慢性肾病的患者,ACE抑制剂和/或ARB药物是有效降低血压并维持血压平稳,长期治疗能够显著降低心脑血管及肾脏不良事件风险,提高生活质量,延长患者寿命。

  多项真实世界研究显示,长期坚持ACE抑制剂和/或ARB治疗的依从性相当大程度上决定着患者的心血管转归结局和所有原因死亡的风险。

  因此,所有的心血管疾病预防和治疗指南,均将ACE抑制剂和ARB推荐为基础治疗药物,列入高血压、糖尿病以及心血管疾病、肾脏病患者的临床处理方案。

  有一些实验室研究结果提示,ACE抑制剂治疗后,体内Ang I水平升高,ACE2水解Ang I生成Ang 1-9增加,随之被ACE转化为Ang 1-7,可能有助于心血管及肾脏保护。 而ARB治疗后,作为ACE2底物的体内Ang I及Ang II均显著升高,可诱导ACE2表达及其活性增强,生成Ang 1-7,从而带来显著的心、脑、肾及血管保护作用。

  然而,亦有另外的实验室研究显示,ACE抑制剂或ARB治疗可能下调ACE2表达,但对其活性变化无明显影响。

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  ACE抑制剂/ARB治疗与肺炎

  2012年《英国医学杂志 (BMJ) 》发表了一篇系统回顾和汇总分析,针对ACE抑制剂或ARB治疗与肺炎及肺炎相关死亡率进行了全面评估。

  在PubMed数据库、Web of Science数据库及FDA文件库检索,最终37个符合预先设定的纳入标准并且不存在排除标准的临床研究被纳入该系统回顾和汇总分析,其中18个为随机对照试验,11个队列研究,2个巢式病例对照研究和6个病例对照研究。

  结果显示: 与对照组相比,接受ACE抑制剂治疗者罹患肺炎的风险降低34% (OR 0.66,95%CI 0.55-0.80) ,亚裔患者的肺炎风险降低达57% (OR 0.43,95%CI 0.34-0.54) ,同时接受ACE抑制剂治疗者的肺炎相关死亡风险显著降低27% (OR 0.73,95%CI 0.58-0.92) ; 合并脑卒中、或心力衰竭、或慢性肾病者,接受ACE抑制剂治疗者罹患肺炎的风险均显著降低; 而接受ARB治疗者的肺炎风险降低不显著 (OR 0.95,95% CI 0.87-1.05) ,但肺炎相关死亡率呈明显降低趋势 (OR 0.63,95%CI 0.40-1.01) 。

  接受ACE抑制剂治疗者与接受ARB治疗者相比,罹患肺炎的风险更低31% (OR 0.69,95%CI 0.56-0.85) ,而肺炎相关死亡率的差异无显著性意义 (OR 1.20,95%CI 0.72-2.00) 。

  2018年发表的一篇回顾性病例分析探讨了539例确诊的病毒性肺炎患者中,先前前接受ACE抑制剂治疗者的肺炎风险略高 (OR 1.34,95%CI 0.74-2.44) ,但气管插管率或死亡率风险较高 (OR 3.02; 95% CI 1.30–7.01) ,而住院期间持续接受ACE抑制剂治疗者的肺炎风险略低 (OR 0.64,95%CI 0.34-1.19) ,气管插管率和/或死亡率显著较低 (OR 0.25; 95% CI 0.09–0.64) 。

  先前接受ARB治疗者的肺炎风险略高 (OR 1.65,95%CI 0.63-4.29) ,但气管插管率和/或死亡率风险变化不显著 (OR 1.12; 95% CI 0.30–4.10) ,而住院期间持续接受ARB治疗者的肺炎风险略低 (OR 0.48,95%CI 0.17-1.37) ,气管插管率或死亡率风险变化不显著 (OR 0.75; 95% CI 0.16–3.44) 。

  由此可见,总体上,接受ACE抑制剂或ARB治疗后,各种肺炎的风险以及肺炎相关死亡的风险降低,尤其在接受ACE抑制剂治疗者中更显著。

  针对ACE抑制剂或ARB治疗与病毒性肺炎的临床研究结果甚少,回顾性研究提示,住院确诊的肺炎患者中,持续接受ACE抑制剂治疗者,气管插管和死亡的风险较低。

  目前尚无ACE抑制剂或ARB对SARS或SARS-CoV-2感染患者肺部损伤影响的临床研究报告。

  5

  SARS-CoV-2感染疫情时期的ACE抑制剂和ARB临床应用建议

  在细胞水平的实验研究结果提示,ACE2的Spike糖蛋白可能在冠状病毒进入宿主细胞的过程中扮演重要角色。 在动物活体实验中,肺组织中ACE2表达及其活性降低可能与严重肺功能损伤有关。

  然而,人体RAS系统中,ACE和ACE2是相互制衡的二个调节关键。 已经发表研究显示,在临床治疗状态下,ACE抑制剂和ARB对ACE2影响相当有限。 在人体内,RAS抑制剂与ACE/ACE2的关系尚无比较一致的研究结果。

  临床上,接受ACE抑制剂或ARB治疗后,总体上各种肺炎的风险以及肺炎相关死亡的风险降低。 针对ACE抑制剂或ARB治疗与病毒性肺炎的临床研究结果甚少,回顾性研究未见长期使用ACE抑制剂/ARB者的病毒感染率或肺炎危险比未用此二类药物者显著升高。

  因此,临床实践中,对已经接受ACE抑制剂/ARB治疗的患者(高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病或肾病患者),建议如下:

  未感染SARS-CoV-2者,继续坚持服用先前有效的ACE抑制剂/ARB;

  SARS-CoV-2感染者或轻症肺炎:应坚持服用ACE抑制剂/ARB。如果能够耐受,可考虑增加剂量至足量;

  无论是否确认SARS-CoV-2感染,如果血压或心血管疾病症状出现变化,应立即就诊或咨询于心血管病专家,根据医嘱调整相关治疗药物或剂量;

  SARS-CoV-2所致重症肺炎:呼吸支持、强化抗感染、维持血流动力学稳定。ACE抑制剂/ARB的使用须根据患者情况而定;

  坚持以循证医学理念服务患者。病理生理学或药理学实验结果,与临床疾病过程相差甚远,不宜生搬硬套,用来直接指导临床实践;

  在SARS-CoV-2感染疫情爆发的特殊时期,所有人都可能会有一时的恐惧或紧张情绪。临床医师要特别关注患者的情绪和睡眠状态。如果患者睡眠欠佳或存在焦虑状态,应考虑酌情加用改善睡眠或抗焦虑药物。

  专家简介

  

  李玉明教授

  泰达国际心血管病医院副院长,教授、主任医师,博士生导师,天津市心血管重塑与靶器官损伤重点实验室主任。中华医学会心血管病分会常委;中华医学会心血管病分会高血压学组组长;中国医师协会高血压专业委员会副主任委员兼总干事;中国高等医学教育学会副会长;天津市医学会副会长兼心血管病分会主任委员;全军心血管内科专业委员会副主任委员;欧洲心脏病学会FESC;美国心脏病学会FACC;国家自然科学基金委终评专家;担任《中华心血管病杂志》等十余种学术刊物编委、副主编。国务院特殊津贴专家,获全军专业技术杰出贡献奖及国家科技进步奖等多项奖励。

  专家简介

  

  李勇教授

  李勇,主任医师/教授,复旦大学附属华山医院,心血管内科。现任复旦大学医学院内科学教授;复旦大学附属华山医院内科学(心血管病学)主任医师;复旦大学博士研究生导师;复旦大学附属华山医院心内科副主任,华山医院心血管研究室主任;

  现任中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员,高血压学组组长、Fellow,European Society of Cardiology (FESC,欧洲心脏病学会专家成员)。

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