从肝脏代谢昼夜节律来谈肝脏健康

原创：肝胆医生蒋贝格

微信公众号：肝胆柳叶刀/AlleyClinic

昼夜节律（又名生物钟系统）几乎存在于所有生物体内，在维持生物的昼夜周期的生理和行为过程中起着关键作用。每日细胞的能量代谢必须与自身的生物节律保持一致（图1）。肝脏是消化系统中最大的消化腺，也是人体最大的解毒器官，它是如何在昼夜节律的控制下协调各种代谢呢？本文重点通过对糖、脂以及生物解毒的解读来理解生物钟对肝脏代谢的调控。

图1. 昼夜节律振荡和生理代谢之间的相互作用对人类每日机体健康运作非常重要。Autonomic innervation：自主神经支配；Humoral factors：体液因素；Physiological activities：生理活动；Peripheral tissues：外周组织；Peripheral clock：外围时钟；Food and feeding regimens：食物和饮食规律。(摘自：Physiology. 2011, 26: 225–235)

一、肝脏代谢昼夜节律对葡萄糖的稳态调节

血糖浓度（血液中的葡萄糖的含量）对人体特别重要，必须维持在一定的水平。过高对机体细胞产生很大的毒性，过低导致大脑昏迷。肝脏与胰腺、大脑和骨骼肌一样，在维持血糖平衡方面起着重要作用。昼夜节律控制/影响着体内的葡萄糖的稳态。参与血糖稳定的许多过程，譬如胰岛素和胰高血糖素分泌都存在昼夜节律控制的机制。

在啮齿动物和人类中，有节律的胰岛素分泌由胰腺时钟控制，这是胰腺功能所必需的。丘脑的视交叉上核（SCN，是生物钟的中央起搏器）和肝脏利用不同的机制来影响葡萄糖代谢的昼夜节律的控制，这种相互作用可以在一天中产生几乎恒定的血糖水平。大脑中的主起搏器（位于丘脑的视交叉上核中）控制休息/活动和进食/禁食的节律，导致有节律的营养吸收和信号传导。肝时钟的主要作用是缓冲这些行为周期引起的血糖水平的昼夜波动。

这一现象可以如下一个基础研究证实：小鼠肝脏中的一个时钟基因Bmal1被破坏后，导致在吸收后阶段血糖水平过度升高，该阶段的血糖主要由SCN中时钟控制的；相反，在胰岛素诱导的低血糖症后，Bmal1的丧失只导致葡萄糖耐量和葡萄糖生成的轻微缺陷，但全天血糖水平正常。

图2. 大脑、肝脏及胰腺通过胰岛素来控制血糖平衡的原理图。PVN，下丘脑室旁核；ARC，下丘弓状核；NTS，孤束核；DMV，迷走神经背侧核，IML，脊髓中间外侧柱。（摘自：Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018,315(4):G538-G543.）

二、肝胆代谢昼夜节律对血脂和胆汁酸代谢的控制

肝脏通过调节脂蛋白合成、脂质摄取和转化，以及脂肪酸的从头合成和氧化参与脂质代谢（图3）。生物钟调节肝脏脂质代谢的大多数方面。最近有文章报道，对不表达控制生物钟基因的小鼠进行的脂质体分析，令人惊讶的是，所有脂质（大约17%）存在昼夜振荡变化。此外，当对照组小鼠仅在夜间喂养时，甘油三酯积累的昼夜相发生了变化，肝甘油三酯水平下降了50%，而总热量摄入没有变化。因此，昼夜节律和摄食时间的相互作用决定了肝甘油三酯的昼夜节律振荡。昼夜脂质代谢在很大程度上是由关键酶和转录因子的时钟依赖性调节控制的。譬如，脂质调节因子如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、PGC1、SRBEP1、NR1D2和ROR在肝细胞中有节律地表达，从而导致肝脏中与脂质代谢有关的中间产物和产物的蓄积失调。破坏生物钟基因也可导致肝脏脂肪变性。另外，胆汁酸合成的昼夜节律也在人类身上表现出来。

肝脏是胆固醇转化为胆汁酸的主要器官，胆汁酸对肠内营养物质的吸收十分重要。胆汁酸稳态主要由FXR、FGF15和SHP等蛋白组成的反馈环控制着，与系统葡萄糖水平的稳态调节相似，昼夜节律时钟提供额外的调节层。NR1D1蛋白通过INSIG2-SREBP和LXR促进昼夜信号传导，后者促进限速酶胆固醇7a羟化酶CYP7A1和其他参与胆固醇和脂质代谢的基因的节律性表达。

图 3. 肝脏是脂代谢平衡的重要器官。（摘自：Nutrients. 2019,11(9).）

三、肝胆昼夜节律性解毒

肝脏在清除血液中有毒物质发挥至关重要的作用。肝脏解毒被分为三个阶段，在昼夜节律钟控制下有序进行。脱毒作用的第一步通常外源性化合物与核受体结合，随后是去毒途径的激活，然后从体内排出。肝脏和其他组织中的核受体基因的节律性表达调控着肝脏解毒过程。解毒的第1阶段：在各种细胞色素的作用下进行氧化脱毒，参与其中的酶以昼夜节律的方式在肝脏中表达。解毒的第2阶段，毒素通过结合酶使其变得亲水，使它们排泄。这些酶也有节律性表达，但与第一阶段酶相比，它们的表达高峰出现在不同的昼夜节律阶段。解毒的第3阶段-排泄，该过程由不同种类的转运蛋白启动。另外，在肝脏中，毒素通过膜转运蛋白排泄到胆汁中，尽管这一步具有微弱的昼夜节律调节。还有，所有解毒酶的主要调节者是肝脏特异性的免疫球蛋白，DBP、阿糖基化酶和环肽酶，它们的启动子中的时钟和蛋白结合位点有节奏地激活。缺乏3个PAR BZIP蛋白的小鼠，由于第一阶段和第二阶段的解毒酶和调节器（如核受体小车）的广泛失调表现为有早衰综合征。

小结

可见，昼夜节律控制着肝脏的各个代谢过程，若它们之间的相位不一致会导致不同类型的疾病和紊乱，最显著的是代谢紊乱。因此，需要我们根据肝脏的生物节律来有规律的生活学习。另外，值得一提，因为肝脏的解毒也受节律影响，因此，我们服用有些药物也要考虑用药的时间和间隔。

参考文献：

1.Reinke H, Asher G. Circadian Clock Control of Liver Metabolic Functions. Gastroenterology. 2016;150(3):574-580.

2.Mukherji A, Bailey SM, Staels B, Baumert TF. The circadian clock and liver function in health and disease. J Hepatol. 2019 ;71(1):200-211.

3.Ray S, Reddy AB. Cross-talk between circadian clocks, sleep-wake cycles, and metabolic networks: Dispelling the darkness. Bioessays. 2016;38(4):394-405.

4.Oren Froy. Circadian Rhythms, Aging, and Life Span in Mammals. Physiology. 2011; 26: 225–235.

5.Ribeiro IMR Antunes VR. The role of insulin at brain-liver axis in the control of glucose production. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018;315(4):G538-G543.

6.Gómez-Zorita S, Aguirre L, Milton-Laskibar I, Fernández-Quintela A, Trepiana J, Kajarabille N, Mosqueda-Solís A, González M, Portillo MP. Relationship between Changes in Microbiota and Liver Steatosis Induced by High-Fat Feeding-A Review of Rodent Models. Nutrients. 2019;11(9).