名企名品看济南：齐鲁制药十年磨一剑，背后有哪些故事？

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齐鲁制药董家制剂产业园内，一条2012年建成的生产线即将迎来自己的辉煌时刻。12月9日，国家药品监督管理局官方网站发布消息：国内首个贝伐珠单抗生物类似药获批上市。标志着齐鲁制药历时近10年科研攻关的重磅产品——重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液（商品名：安可达）即将进入临床使用，该条生产线就是为安可达准备的。十年磨一剑，这款药物从研发到临床再到最终获批上市，背后有怎样的故事？安可达仅实验对照组药物的采购投入就高达上亿元，再加上临床、前期研发、硬件投入，总投资达数亿元，这家企业凭着怎样的初心，坚持下来？

十年磨一剑，“做药真难，很煎熬”

贝伐珠单抗由罗氏公司开发，2004年首次被美国FDA批准上市，目前已经成为欧美市场抗肿瘤治疗的基础用药。作为抗肿瘤血管生成的代表性药物，贝伐珠单抗被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如转移性的结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等，并已经成为以上恶性肿瘤治疗指南全球推荐的标准方案。

2010年2月，贝伐珠单抗获准进入中国市场。2017年之前，贝伐珠单抗国内售价基本在5100元/支左右，虽然疗效确切，但其价格高昂。据PDB数据库显示，2016年国内22家样本医院贝伐珠单抗用量不足10万支。2017年底，随着专利保护期将至、国内生物类似药即将上市，进口贝伐珠单抗在通过国家谈判大幅降价并进入国家医保目录。即便如此，进口贝伐珠单抗单支价格仍在2000元左右，肿瘤患者每月的用药费用仍在万元以上，仍存在巨大的未满足的临床需求。

为减轻国家和患者的医疗负担、提高药物可及性，齐鲁制药在2010年立项开发了贝伐珠单抗生物类似药（安可达）。研制过程中，研究人员严格按照生物类似药标准进行研究，公司亦不惜投入重金，前后共开展了100多项对比研究。

“做药真难，很煎熬。一般企业撑不下来。”回忆往昔，齐鲁制药集团副总裁、齐鲁药物研究院院长张明会坦言。

“安可达的生产线是2012年建设的，期间承担着安可达临床期实验药品的少量生产，长时间是没有产出的，但是该条生产线上的专业技术人员需要保持稳定，因此人力成本是必须的。”张明会告诉天下泉城客户端记者，从2010年立项起，安可达的开发历经近十年，仅实验对照组药物的采购投入就高达上亿元，再加上临床、前期研发、硬件投入，总投资达数亿元。

成功率不到10%，“每一步都是瓶颈”

一个国家的新药研发能力通常被认为是科研能力和制造能力的核心表现之一，因为它一方面关乎人民群众的生命安全，另一方面也是保障国家药物卫生健康安全的关键。把中国人的药瓶子紧紧抓在自己手里，也一直是齐鲁制药人的不懈追求。

但这也是一条最难走的路。到底有多难？同济大学附属东方医院教授李进在接受媒体采访时曾介绍，在全球范围之内，一期临床研究是整个药物开发的源头，但是I期临床有风险，从I期到II期大约成功率不到10%。而放眼所有药品研发，抗肿瘤药物成功的机率又是最低的。

齐鲁制药研发的安可达是一款生物类似药。“从我们最初开发生物类似药的时候，做到哪一步都是一个新的课题，每一步都是瓶颈。”当天下泉城客户端记者问及，生物类似药的开发的瓶颈在哪里，齐鲁制药集团济南生物技术研究所所长安振明说，从安可达2010年立项开始，生物类似药以及哺乳动物细胞表达在国内都属于起步阶段，整个研究过程中遇到的问题都是前沿课题。

“小分子药物只需化学键的链接正确，基本就能保证活性。安可达是一种大分子药物，除了保证化学键的链接外，还要形成三级结构、四级机构，空间构象。空间构象正确形成了才能保证活性。”安振明介绍，生物药是一个混合物，并不是单一的化学式能表达的，这也是生物类似药研究的难度。

无论从开发阶段还是到临床阶段，时间跨度大、工艺难度大、投入高，抬高了生物类似药的研发门槛。安振明介绍，首先在药品研究方面，需要购买不同时间跨度的原研药，找到原研药各个属性的表达范围。其次，在开发工艺生产上，找到各项指标都落在原研药范围之内的产品，通过药学研究。再通过各种质量手段，证明类似药与原研药高度相似的基础上，再进行临床研究。生物仿制药的临床研究与仿制药有很大区别，仿制药制药通过一致性评价就可以，生物制药需要经过临床I期与临床Ⅲ，其中临床I期类似于一致性评价。“此外，还要进行有效性的对比研究，这个研究从规模上，就要比一期要大的多，安可达当时是录入了560多例的病例，研究时间比较快，但是我们也花了近两年。”

争分夺秒，“快一点就是第一，慢一只能是第二”

在齐鲁制药集团临床前研究部赵树雍眼中，生物创新药是公司未来发展的一片巨大蓝海。他介绍，2016年，全球销售额十大药物中，有七个是生物技术医药，排名第一的产品销售额就达700亿元。然而，生物技术药物的概念也正在从传统的重组蛋白和单抗，演变到抗体-药物偶联物（ADC）、双特异抗体、细胞治疗、治疗型疫苗、基因治疗和以病毒与细菌为载体的治疗药物，精准医学的大潮中新的机会也在更快地涌现。

生物制药的炙手可热，背后是药物研制的争分夺秒。贝伐珠单抗在中国的专利保护2018年到期，参与开发该产品的厂家日益增多。Insight 数据库显示，目前国内3家企业而处于上市申请中，16家处于临床试验中，8家处于批准临床状态，5家正在临床申请中，整体竞争十分激烈。

人们都说，医生是无休的职业，制药人的竞赛不输于医生。“快一点就是第一，慢一只能是第二。”张明会说，“我们的临床跟踪人员，医生一上班就已经在医院等着，汇总记录病人的每一条数据，直到医生下班，他们还要继续假案，对一天的数据进行汇总统计。”

560多个病例背后是几十万条数据的录入与核对。“有的数据哪怕只有0.001的差距，都要进行核查， 这个过程相当复杂。”

“我记得有一次一个研究结果出来后，我们需要马上赶去看结果，但是与我们合作一家机构专家几天之后要出差，我们同事得知这个消息后，当天就赶到这家机构。我们和专家们一起连着周六周天加班，用七八天时间解决了这个问题。”赵树雍说，“这个问题看起来很小，但是放在其他机构运气好，是一个月解决问题，运气不好可能要拖到两三个月才能解决。”

“整个过程，如果我们每一步都松散一点，那么老百姓吃到这个药，就不知道要何年何月了。”赵树雍说，为了达到所有步骤的无缝衔接，整个研究团队能做到实验数据一出来，第二天报告救出来。“我说了解的，所有药品研制过程从实验数据出来到出报告是需要一定时间的，我们团队就做到了出来一个数据就讨论一个数据，数据一出来，第二天我们的报告就出来。”

现在回忆起来，赵树雍仍然为多年之前自己和团队的拼劲值得点赞。“我们的专家和团队在晚上十一点之前，随时都能沟通。”

没有天赋异禀，只能艰苦奋斗，通过不断的拼搏缩短自己与竞争对手的差距。这个故事，是这家从濒临倒闭的制药小厂走到民族龙头药企的缩影。

记者：李雨

编辑：小明