为什么得老年痴呆?原来是记忆“饿”了

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  编者按:今天(9月21日)是世界阿尔茨海默病日,它有一个更通俗的名字——老年痴呆日。目前,中国有阿尔茨海默病患者500万人,是世界上患者最多的国家。但是在中国,阿尔茨海默病的就诊率和治疗率非常低,甚至在很多人眼中,老年痴呆就是一种变老的正常现象。

  可在世界范围内,有非常多的优秀科学团队正在努力攻克阿尔茨海默病,日前,一支来自美国德克萨斯大学达拉斯分校由杜蘅教授领衔的科研团队,发现对“饥饿素”的抵抗与阿尔茨海默病的记忆丧失、认知障碍有关,并且带来了一种可能的新的治疗策略。

  

  每年9月,是国际阿尔茨海默病协会(ADI)倡导的“世界阿尔茨海默病月”。根据ADI的报告,每隔3秒,全世界就会多一位阿尔茨海默病(AD)患者。这种疾病将使患者逐渐失去过往几十年的记忆,“孤零零”地走向人生的终点。

  

  图片来源:123RF

  另一方面,这种神经退行性疾病目前还没有治愈的方法。多家药企花费十数年时间为AD开发的新药物,却几乎全军覆没。

  沉重的疾病负担促使科学家们不断寻找攻克AD的新途径。美国德克萨斯大学达拉斯分校(University of Texas at Dallas)杜蘅教授领衔的一支科研团队,基于对患者和动物模型的分析,带来了一种可能的治疗策略。他们发现,对“饥饿素”(ghrelin)的抵抗与AD的记忆丧失、认知障碍有关。《科学》子刊Science Translational Medicine近期以封面文章介绍了这项成果。

  

  那么,“饥饿素”是啥?从字面意思看跟“饥饿”有关,为啥能和AD扯上关系?

  这是一种在胃中产生的激素,能向大脑发出信号,调节能量平衡和体重。它确实能够促进食欲,但有意思的是,相关研究表明,这种激素也可能与学习和记忆有关

  大脑中有一个叫海马体的脑区对于学习、记忆和情绪至关重要,也是AD首先攻击的区域之一。名为β淀粉样蛋白的毒性蛋白在海马体堆积,造成神经细胞死亡,被认为是AD的一个早期症状。

  在健康的海马体中,饥饿素会与其受体GHSR1α相结合,而这种受体又会与多巴胺激活受体(DRD1)组合,两者形成一个蛋白质复合体,帮助脑细胞之间通信,最终维持记忆。

  

  研究团队主要成员Jing Tian博士、Lan Guo教授与 杜蘅教授 | UTD官网

  分析AD患者死后的脑组织样本,杜蘅教授与同事观察到,β淀粉样蛋白会与海马体的饥饿素受体结合。AD小鼠模型中的实验进一步证实,饥饿素受体被β淀粉样蛋白“劫持”后,无法与多巴胺受体组合,导致神经之间的突触连接丢失,记忆受到损伤。

  这种情况让研究人员联想到了我们熟悉的糖尿病。由于胰岛素抵抗,补偿效应使得早期II型糖尿病患者的体内产生更多的胰岛素去结合胰岛素受体,但是无论身体产生多少胰岛素,胰岛素受体都难以激活下游的生化反应,将血液里的葡萄糖送入细胞内。

  类似地,在AD患者的脑中,由于β淀粉样蛋白结合了饥饿素受体,无论身体再怎么增加饥饿素,并让脑中的GHSR1α数量增多,无奈这些受体无法行使功能。“基于我们的发现,AD或许与饥饿素抵抗有关。” 杜教授说。

  

  在AD患者的大脑海马体中,淀粉样蛋白沉积与饥饿素受体结合 | 参考资料[1]

  这项新发现也让近期一项受滞的临床试验有了一个合理的解释。在这项临床试验中,研究人员使用一种名为MK0677的化合物,试图激活大脑中的GHSR1α,但结果表明MK0677无法减缓AD的进展。

  “我们的假设是,饥饿素受体与多巴胺受体的分离或许是影响AD患者认知的原因。”为了验证这一猜想,杜蘅团队的研究人员给AD小鼠模型同时注射了MK0677和另一种激活多巴胺受体的化合物。

  按照设想,当饥饿素受体受到保护,同时增强多巴胺受体,可以促进两种受体形成复合物。果不其然!同时注射两种药物后,AD小鼠的认知和记忆得到了改善,海马区神经细胞之间的连接增强,病变减少。“同时激活两种受体才是关键! ”杜教授表示。

  

  同时使用两种受体的激动剂显著增强了AD小鼠脑中的突触 | 参考资料[1]

  “这还需要更多的研究,但针对这一机制的思路或许可以被证明是有治疗效果的。”据悉杜教授已为该方法申请专利。

  这项发现也为我们理解衰老有了新的认识。“随着年龄的增长,我们身体的代谢往往发生变化。这些变化会影响心脏,影响肠胃,但也许还会通过改变GHSR1α来影响大脑。”杜蘅博士说:“我们知道即使没有AD,许多老年人也有记忆问题,这可能与大脑中受体之间的分离有关,即使没有淀粉样蛋白。”

  期待科学家们早日迎来新的突破,让每一个人能带着饱满的人生记忆健康地老去。

  参考文献:

  [1] Jing Tian et al., (2019) Disrupted hippocampal growth hormone secretagogue receptor 1α interaction with dopamine receptor D1 plays a role in Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aav6278 [2] World Alzheimer Report 2018. Retrieved Sep 5th 2019 from https://www.alz.co.uk/research/world-report-2018 [3] Scientists Link ‘Hunger Hormone’ to Memory in Alzheimer’s Study. Retrieved Sep 5th 2019 from https://www.utdallas.edu/news/research/hunger-hormone-memory-alzheimers-2019/?WT.mc_id=NewsHomePageCenterColumn [4] Study of MK0677 for the Treatment of Alzheimer's Disease (0677-030)(COMPLETED). Retrieved Sep. 7, 2019, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00074529

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