贺福初团队大爆发!在泛素化领域取得系列进展

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  泛素化修饰是真核细胞内普遍存在的一种翻译后修饰,参与了包括蛋白质特异性降解、信号转导和蛋白定位等几乎所有的生理活动,对内环境稳态的维持具有重要的调控作用。研究显示,泛素化及其信号途径的任何突变或紊乱都可能诱发如癌症、神经退行性疾病等多种严重疾病。因此,深入研究泛素化信号的调控机制,对于认识生命活动、理解致病分子机制并研发相应治疗方法具有重要意义。伴随着鉴定出不同的泛素蛋白链拓扑结构,泛素信号传导展现出惊人的复杂性。然而,各种泛素信号是如何控制生物过程的机制仍然知之甚少。最近,军事医学研究院生命组学研究所和国家蛋白质科学中心的 徐平研究员、 贺福初院士和来自美国加利福尼亚大学尔湾分校的 Peter Kasier教授团队合作在 Molecular Cell上发表了题为“ Proteomics Links Ubiquitin Chain Topology Change toTranscription Factor Activation 的文章, 发现K11泛素链参与了甲硫氨酸转录因子Met4的转录激活调控

  

  通过SILAC定量蛋白质组学分析,研究人员发现K11泛素链的缺失并不影响转录因子Met4 本身的蛋白稳定性,说明K11泛素链并非通过介导蛋白酶体降解途径来调控Met4的蛋白含量;而突变Met4的泛素化位点K163,或者敲除Met4K48泛素链生成必需的E3 Met30,结果显示在消除K48泛素链修饰的同时,也明显减少Met4 上K11泛素链的生成,该研究证明K11泛素链很可能是以Met4 K163位点的K48泛素链为底物进行延伸,形成K48/K11的混合或者分支泛素链修饰。随后,生物膜干涉实验证明了Met4上的UBD结构域能够特异性识别K48链,而对K11链几乎无识别能力。上述结果证明K11泛素链可以消除K48泛素链与Met4 N端UBD结构域的相互作用,从而利用暴露的UBD结构域招募转录必需的Mediator复合物,激活转录。

  

  总之,研究人员使用定量全蛋白质组质谱法来鉴定受赖氨酸11(K11) - 连接的泛素链调节的酵母蛋白。将细胞增殖与硫氨基酸代谢联系起来的整个Met4途径受到K11链的显着影响并被选择用于研究。先前的研究证明K48连接的泛素链抑制转录因子Met4,而该研究结果表明有效的Met4激活需要K11链接拓扑。在机理上,研究人员的结果提出K48链结合Met4中的拓扑选择性串联泛素蛋白结合区并且与基础转录机制与相同区域的结合竞争,对K11富集链结构的改变释放了这种竞争并允许基础转录复合物的结合以激活转录。

  参考链接:

  https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276519305040

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