局部联合应用甲钴胺和利多卡因治疗急性眼部带状疱疹神经痛

[摘要]

目的：确定局部联合应用甲钴胺和利多卡因治疗急性眼部带状疱疹神经痛（AOHN）的疗效。

方法：根据发病情况，AOHN患者（n = 98）随机分为A组（≤3天）和B组（4~7天），然后每组再设置两种不同的处理，A0和B0是对照组，接受局部注射利多卡因和肌内注射甲钴胺，A1 和B1是实验组，接受局部注射甲钴胺和利多卡因联合用药。根据皮疹愈合时间、疼痛强度的变化和对生活质量的干扰来评估治疗效果。对纵向数据建立多水平混合效应模型进行统计分析。

结果：实验组的受累眼开始睁开和完全睁开的时间（小时）以及开始和结痂完全结痂的时间（小时）与对照组相比，均显著缩短，差异有统计学意义（P<0.05）。平均疼痛评分A1 组(2.6±0.7)和B1组(1.2±0.8) 均较A0组(7.0±1.7)和B0组(5.6±1.9)显著降低，且随着时间的推移，差异显著增加。A1组、B1组的最小干预时间中位数分别为11天、6天。治疗3个月后带状疱疹后神经痛(PHN)的发生率为2.04%。

结论：甲钴胺联合利多卡因局部注射能促进受累部位皮肤的消肿和愈合，对AOHN具有显著而持续的镇痛作用。PHN的发生率也明显降低。发病后4-7天内(B组)局部甲钴胺干预可能是治疗AOHN的有效选择。

[关键词]：带状疱疹，急性眼疱疹性神经痛，甲钴胺，皮下注射，随机临床试验

眼部带状疱疹(HZO)是由潜伏在三叉神经第一支（眼支）的水痘-带状疱疹病毒(VZV)重新激活后，在三叉神经眼支分布区引发病理性囊泡性皮疹，常伴有严重的神经炎和神经痛。VZV感染中有10%至20%的病例会影响三叉神经，其中眼支(V1)是最常累及的部位，常引起老年人眼部的带状疱疹后神经痛(PHN)，严重影响患者生活质量。急性眼部带状疱疹性神经痛( AOHN)是一种很难控制的严重并发症，可能是由于局部炎性反应和直接的伤害性刺激眼支(V1)传入和皮下纤维引起的组织损伤。在急性期应尽早控制神经疼痛，抗病毒治疗可显著降低病情的严重程度、持续时间和急性疼痛的强度。然而，这种疗法不能完全缓解AOHN。因此，为了控制眼部带状疱疹急性期严重的神经痛，知晓治疗的最佳时间和手段具有极大的临床意义的，不仅能改善患者的社会质量，而且可以预防PHN的发生。

钴胺素( 维生素B12)是一种神经营养剂，对神经组织有着特殊的亲和力。维生素B12在体内转变成甲钴胺或腺苷钴胺的活性形式发挥作用，其中甲基钴胺是神经元最有效的吸收形式。因此甲钴胺可能是一个非常好的治疗神经系统疾病的药物。全身或局部注射甲钴胺疗对糖尿病、舌咽神经痛、自闭症和阿尔茨海默病等引起的神经损害都有很好的效果。在中国，甲钴胺是治疗带状疱疹最常见的药物，临床经验表明，局部注射甲钴胺是亚急性疱疹性神经痛和PNH的有效治疗方式之一。另一方面，局部使用5%利多卡因药物贴剂作为PHN的一线治疗推荐，其对PHN的治疗效果已得到众多临床随机试验的证实。因此我们推测甲钴胺和利多卡因可能对AOHN也有一定治疗作用。

本研究采用单中心、随机、双盲的临床试验方法，探讨局部甲钴胺联合利多卡因治疗AOHN的疗效。试验的主要目的是探讨在早期阶段局部注射甲钴胺联合利多卡因是否可以减少AOHN的强度和持续时间，以及是否有可能预防或减少PNH发病率和严重程度。其次是评估疼痛缓解的时间依赖效应，确定最佳治疗窗口。

1. 材料与方法

1.1实验设计

本前瞻性研究是一项随机、四组、平行的临床实验。在治疗前和治疗后，以及在1、3、6和12个月通过电话进行定期随访。研究方案由同济大学伦理审查委员会审查和批准，并根据《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案进行。

1.2病例入选标准

从2012年1月至2013年12月，连续招募免疫功能正常的成年人，同时伴有疼痛的眼部带状疱疹患者(106例)。入选标准如下：出现皮疹病程在7天内，同时伴随着疼痛，皮疹> 5个病灶，在额头和眼周的区域肿胀，大于50岁，愿意遵守分组的治疗和随访测评。受试者必须经受着与皮疹相关的单侧前额、头顶、眉毛、鼻子一侧或紧邻区域(时间和空间上)的剧烈疼痛，在过去24小时内采用11点疼痛强度数值评定量表(NRS)疼痛评分≥6分。

1.3排除标准

具有以下一项或数项则列入排除标准：单边疱疹区域没有同时出现疼痛，或出疹后超过7天；神经性疼痛分布广泛，或疼痛区域明显超出V1分布区；或有任何临床或实验室异常的重大疾病和认知障碍。

1.4随机化原则

只有同意参加实验并提供书面知情同意的合格受试者才由独立的研究医师进行评估，记录所有受试者的基线特征。根据皮疹出现的天数分为A组(≤3天)和B组(4-7天)。然后，通过计算机随机化生成分组，将受试者随机分配给治疗组(A1 和B1)和对照组(A0和B0)，比例为1:1。

1.5干预方法

所有受试者在皮疹出现3天内服用抗病毒药物(伐昔洛韦，300毫克，每日两次)，共10天。治疗组采用甲钴胺(1000ug)和20 mg利多卡因(共3.0mL)局部注射；对照组给予肌肉注射甲钴胺(1000 ug)，加局部注射利多卡因20 mg (2.0 mL)。给药频率为每日1次(每天上午8 - 11时)，每周6次，连续2周。

1.6疗效观察

根据临床试验指南的方法，受试者被告知如何使用11分疼痛强度数值NRS，评定疼痛强度，0-10逐渐增加，其中0表示没有疼痛，10表示可以想象的最严重的疼痛。受试者使用NRS评分表评估他们自皮疹开始以来最严重的疼痛以及每天在过去24小时内最严重的疼痛。

评估受试者的皮肤愈合情况，包括受累眼开始睁开和完全睁开的时间，以及带状疱疹相关皮疹开始结痂和完全结痂的时间。要求受试者分别在14天治疗前后，对自己目前的健康状况进行VAS评分，评分范围从0～100分 (0分表示最糟糕健康状，100分表示最好的健康状况)。

2.结果

2.1受试者情况

98名符合纳入标准的受试者(48名男性和50名女性)参加试验，平均年龄为63.6岁。受试者特征见表1。

表1：受试者的人口学和临床特征

2.2皮肤愈合情况

表2显示了皮肤愈合情况，包括开始消肿（受累眼睁开）的时间和带状疱疹相关的皮疹结痂及完全结痂的时间。结果表明，与A0和B0组记录的时间相比，A1 和B1组患者从肿胀开始消褪和患眼完全睁开的时间以及皮肤开始和完全结痂的时间均明显缩短(P < 0.05)。

表2：各组之间观察指标的比较

2.3 生活质量

表2还显示了治疗前后基于 VAS评分的生活质量变化情况。结果表明，14天治疗后，各组平均生活质量评分在同一时间段内存在显著差异。在14天的治疗结束时，A1 和B1受试者报告的VAS分别显著高于A0和B0 (P <0.001)。

2.4感觉症状

结果显示，在14天的治疗中，这些感觉症状的发生时间，不同感觉症状的人数和这些感觉症状的严重程度等，各组之间存在着显著的差异(表2)。结果表明与对照组相比，治疗组的发生率和疼痛强度显著降低，但伴有阵发性疼痛和触觉异常性疼痛出现的时间延迟。与对照组相比，治疗组瘙痒发生率高，瘙痒出现的时间早，瘙痒强度低，而且刺痛及麻木的发作时间早。

2.5不同治疗策略与疼痛的疗效观察

对于A0和A1的受试者，使用截距模型进行预估，截距值的方差表明受试者初始疼痛评分存在显著差异(2.04，P < 0.001)。受试者中疼痛评分变化率有显著差异（2.92，P <0.001）在随机截距后模型。 估计的组内相关系数（ICC）为2.04 /(2.04 + 2.92）= 0.41，表明几乎一半的变异是由于个体间的异质性。对于B0和和B1的受试者，ICC值为3.87/ (3.87 ±3.25)= 0.54；表明46%的疼痛差异是由受试者自身的差异造成的。因此无论是A组还是B组，两种治疗策略的平均疼痛评分变化均有显著性差异，局部联合用药具有更好的治疗效果。见图2和图3。

2.6 开始治疗时间与疼痛的疗效观察

对于局部联合用药而言，开始用药时间也是一个影响疗效的重要因素。如图4所示，B1的KM曲线始终高于A1 的KM曲线。这两条曲线随着时间的增加而逐渐分离，以及疼痛≤3分的满意评分，提示B1组治疗效果优于A1 组。B1 组最小干预时间中位数为6天，A1组为11天(P < 0.001)。但KM曲线似乎在13天左右再次收敛，这意味着长期效果相似。

治疗干预时间和疼痛评分≤3的受试者的比例相关的Kaplan-Meier曲线

3.讨论

3.1局部甲钴胺联合利多卡因对AOHN具有显著的持续镇痛作用。

与对照组相比，治疗组A1和B1的平均疼痛评分均有显著下降。在治疗组中，疼痛在治疗的第一周相对于基线就有明显的减轻，且疗效持续12个月以上。随着时间的推移，在局部甲钴胺结合利多卡因注射的A1和B1组，平均疼痛评分别显示出每个时间点都有0.39 和0.27的下降（表3和4）

3.2 MeB12联合利多卡因对受累部位有抗炎、消肿作用。

HZO患者眼睑周围组织中可能产生水肿和炎症。本研究为了生活质量还评估了皮疹和肿胀愈合时间，治疗组的肿胀减少和愈合时间显著缩短。此外，A1 组和B1组在治疗结束时的生活质量和健康状况均较A0组和B0组有较大改善。

3.3 HZO的治疗效果与治疗时间有关

尽管早期积极主动治疗，包括在HZ急性期的抗病毒治疗有望取得更好的效果，本研究表明，在疼痛和皮疹发作后立即给予早期和反复的局部服用MeB12并不能显著缓解疼痛。KM曲线显示B1组治疗效果优于A1 组，A1和B1组最小干预时间中位数分别为11和6天。且B1组21天内疼痛评分≤3分的人更多。B1与A1组的疗效比为8.67，说明在皮疹出现后4-7的治疗更为有效。但其背后的机制仍需要进一步研究。

3.4局部甲钴胺联合利多卡因注射治疗可使一些阳性症状减少

大多数受试者在急性期的7天内抱怨过持续的神经炎性疼痛(发红、肿胀、灼热、搏动疼痛和放射性痛)。仅少数患者在治疗期间和随后的随访中报道其他感觉症状或不适，如阵发性疼痛、触觉异常痛、刺痛、麻木和瘙痒。这些结果表明，局部甲钴胺联合利多卡因注射液治疗可改变或介导从神经炎症疼痛到神经性疼痛转变的病理过程，同时如各种类型疼痛等的阳性症状的发生率和强度均降低。

3.5局部甲钴胺结合利多卡因治疗可以预防PNH

一般PHN发生率在5%到30%以上。本研究结果显示，将治疗组作为整体，3个月PHN发生率为2.04%(1/49)，明显低于Rabaud等报道的普通人群带状疱疹患者12月疼痛发生率为6.0%。故早期服用MeB12不仅有镇痛作用，而且还能预防PHN。

4.结论

本临床试验的结果表明，MeB12对AOHN有显著的镇痛作用。MeB12联合利多卡因不仅能促进受累部位的消肿和皮肤愈合，而且对AOHN具有显著的持续镇痛作用。此外，也可以使PHN的发生率也显著降低。局部治疗允许直接将MeB12输送到局部受损的HN皮下和神经组织，在受AOHN影响的神经纤维中获得比全身给药更快更有效的反应。可以推测，MeB12的作用机制涉及抗神经炎症、镇痛和神经保护作用。4 -7天内局部注射MeB12可能是最佳治疗方案，及时治疗可以更快、更有效地缓解疼痛，改善生活质量，减少PHN的发生率。应该强调的是，HN的一线治疗应包括使用神经营养剂保护受累神经纤维和神经末梢，使其免受VZV损伤。有效和持久的减轻AOHN，预防PHN的疼痛仍然是医学上的一个挑战，需要进一步的试验来证实本研究的结果。

专家介绍：许纲，同济大学附属第十人民医院康复科主任，带状疱疹诊疗中心主任，主任医师，同济大学副教授，医学博士，硕士研究生导师。