注入新动力!华大智造进一步加强国产新型基因测序仪研发

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  2019年5月9日,华大智造迎来与人民日报、测序中国等二十家媒体的首次媒体沟通会,围绕基因测序产业格局、华大智造核心技术破局及业务发展等内容进行讨论与交流。

  以下为测序中国报道

  测序中国2019年5月9日消息,华大智造首轮募资规模超过2亿美元,创造2018年度国内基因领域最大募资金额。该轮募资投资人为中信金石、松禾资本、东证资本等多家知名机构。

  核心技术DNBSEQTM打破上游垄断

  基因测序仪是基因测序产业的上游平台,也是基因检测、基因编辑、基因合成产业中的决定性设备。长久以来,基因测序上游技术被少数外国企业把持,并有着严密的专利保护。为打破垄断局面,华大智造通过技术引进与创新,采取不同的技术路线,成功开发了先进的DNBSEQTM测序技术。华大智造能够成功完成首轮募资,在一定程度上也得益于其DNBSEQTM测序技术。

  据了解,DNBSEQTM测序技术主要包括:DNA单链环化和DNB制备、规则阵列芯片、DNB加载、cPAS、双端测序技术、碱基识别算法等。在DNBSEQTM测序技术中,仪器气液系统会先将DNA纳米球泵入到规则阵列芯片并加以固定,然后泵入测序模板及测序试剂,最终获得待测样本的碱基序列信息。目前,cPAS已经广泛被应用于华大智造开发的BGISEQ-500、BGISEQ-50、MGISEQ-200、MGISEQ-2000以及MGISEQ-T7等型号基因测序仪中。

  

  图1. DNB制备示意图

  值得一提的是,与其他现有的测序技术相比,DNBSEQTM测序技术结合了DNB的低错误积累和规则阵列芯片的高信号密度,能够提高检测的准确性并实现更高效的大规模并行测序。如在WGS/WES等具体应用中,该技术产出数据重复序列率低,可减少数据浪费。基于PCR-Free的建库方法,还具有更好的SNP和InDel准确性。此外,BGISEQ/MGISEQ系列测序平台的标签跳跃少,也可有效降低样本错误分配的“张冠李戴”问题。

  

  图2. DNB加载过程示意图

  另外,针对业内测序普遍读长较短的缺点,2018年华大智造还发布了新一代长片段建库技术——stLFR(单管无分隔长片段读取)。目前,基于该技术转化的试剂盒产品已正式上市。华大智造还介绍,相比传统WGS文库和其他同类产品,stLFR文库仅需1ng DNA且无需预扩增即可获得高质量的全基因组测序文库,二倍体定相区块N50值可达10Mb,能够有效检出倒位、异位、删除等结构变异,实现常规手段无法实现的结构变异检测,并达到相同深度的常规全基因组测序文库表现的最佳水平。此外,该产品单管无分隔反应,无需微量移液设备或复杂微流控系统;其全部反应在磁珠上完成,易于高通量自动化建库,因此大幅降低了长片段文库构建的复杂程度和成本。

  

  图3. MGIEasy stLFR文库构建试剂盒

  回顾华大智造技术发展历程,从最初收购美国Complete Genomics公司获取核心技术,实现基因测序工具的自主可控,到真正拥有自己的核心专利,华大智造正逐步在基因测序产业上游打破外企的市场垄断。

  打造生命数字化全方位产品

  近年来,随着基因测序技术的飞速发展,基因测序全球市场正从科研走向临床,市场规模也由此迈入高速成长期。有研究预估,全球测序产业市场规模在2022年将达到124.5亿美元,其中亚太地区将达到23.9亿美元。到2020年,中国基因测序行业市场规模将达到98亿元左右,未来几年内国内基因测序市场需求将稳步释放,市场规模将保持良好增势。

  基因产业市场正引领世界科技浪潮的“新赛道”。华大智造之所以被认为是这一“新赛道”的重要技术构建者之一,关键在于其在上游测序技术中的持续投入和破局赶超。截至目前,该公司已累计投入约50亿元研发经费,实现测序技术源头式专利布局,申请技术专利580余项,其中PCT专利80余项。

  背靠华大集团的基因生态链,依托其自有技术路线和不断强化的技术优势,自2015年以来,华大智造已推出多款不同通量的测序仪。全系列的产品布局以及涵盖小型化、高通量多样化需求,正成为该公司拓展全球市场的一大助力。

  作为主力机型,华大智造推出的MGISEQ-2000全面型基因测序仪在双芯片独立运行平台的基础上,可同时支持两种不同规格的芯片。其单次运行能够完成最大1080Gb的下机数据,在PE100读长模式下满负荷运行仅需48小时,一年的运行通量相当于1000个以上人全基因组数据量。与之同期发布的MGISEQ-200特点是更为方便灵活,在PE100读长模式下满负荷运行可产生60Gb的下机数据,仅需不到48小时,平均一天能完成24个肿瘤样本的快速检测。除此之外,该公司于2018年10月发布的MGISEQ-T7则是其产品布局中的“明星”机型。值得一提的是,MGISEQ-T7还是目前全球日生产能力最强的基因测序仪,单日数据产量可达6Tb,PE150测序仅需24小时,且每Gb测序费用仅为5美金,这也是目前全球最低的测序成本。

  

  图4. MGISEQ-2000(左)、MGISEQ-200(中)、MGISEQ-T7(右)

  据华大智造透露,目前该公司测序仪全球装机量已超过1100台,遍布16个国家及地区,用户超300家,用户累计产出数据超过20Pb,发表高水平科研论文300余篇。近期,华大智造还联合中国中医科学院中药研究所研制并发布了中草药DNA条形码高通量基因测序一体机。该仪器是全球首创中草药基因测序智能鉴定仪,可精准、快速、简易、稳定鉴定中草药样品。这一举措也进一步激发了国内其他细分市场的产品定制需求。

  在布局全系列测序仪产品的同时,华大智造还成功研发与之相匹配的测序试剂、材料、生化反应体系等一系列的核心技术,布局全系列产品。除stLFR建库试剂盒外,华大智造还自主开发了碱基识别算法Sub-pixel Registration,使图像配准精确度达到了亚像素级别,大大提高了碱基识别的准确度。通过GPU加速的方法,在更高精度的算法条件下实现了200倍以上的加速。在提高识别准确率的同时实现了图像处理和碱基识别的实时化,数据处理速度处于领先水平。此外,华大智造还发明了荧光与碱基结合的新方法——用抗体作为媒介,进一步提高读长及测序的准确性。

  

  图5. 碱基识别算法流程

   推动基因测序产业健康发展

  在现有的高通量测序技术下,人们对各种疾病的认知和防控已取得长足进展,但在基因认知方面还是面临很多技术挑战。因此,未来对疾病的认知仍需技术与设备的不断更新。

  放眼全球,基因测序仪市场的封闭格局,令行业下游厂商发展难以获得充分的技术选择空间和服务支持力度。突破基因测序上游核心技术,可谓顺势因时。华大智造通过技术引进和自主创新,采取不同的技术路线,正向更快、更准的测序技术迈进,为中国基因测序产业健康发展提供强劲的动力。

  在测序技术实现弯道超车后,华大智造再接再厉,依靠强大的研发团队成功开发与之配套的自动化设备及耗材。从技术受国外企业掣肘,到实现全系列产品布局,在测序仪等上游技术产品的研制生产上,中国企业开始崭露头角。华大智造通过自主研发逐步打破外企的市场垄断,实现了我国基因科技布局产业上游的突破,弥补了该领域的空白。

  基因测序除了在科研领域大规模应用外,在临床医学领域也发挥着重要作用,对整个生命科学领域的发展有着深远影响。为促进基因测序产业的健康发展,目前,华大智造正基于自主研发的领先测序平台,与上下游共建稳健、开放的产业生态,改变行业固有封闭格局。

  2018年7月,华大智造在中国首次启动测序者计划,旨在协助行业内需要测序数据产出的企业和科研机构实现自主测序平台建设,提供包括试剂、培训及应用指导在内的全方位技术支持,鼓励基因组学技术创新和产业发展。据悉,该计划在国内取得了良好的反响,已有近10家基因行业机构成为这一联盟生态伙伴。在中国市场之外,华大智造还相继启动了全球各主要市场的测序者计划,包括欧洲地区测序者计划、亚太地区测序者计划,在全球的基因测序市场发出了中国自己独特的声音。

   结 语

  作为中国唯一、全球仅三家能够自主研发并量产临床高通量基因测序仪的明星公司,华大智造首轮募资的完成,标志着其研发能力、国际化能力受到了认可,有助于中国生命科学和产业高端装备制造实现从跟踪到引领的跨越。对于本次募资,华大智造将通过本次募资进一步加强新型基因测序仪的研发、生产工作,打造围绕生命数字化的全方位产品布局,并致力于基因测序产业的市场开拓和生态建设。

  相信在未来的基因测序市场,我们将看到越来越多中国智造的基因测序技术和产品。同时,也相信一个开放共赢的产业生态圈,将助力中国基因产业通过协同创新,更快进入全球市场,加速实现由参与、接轨、同步到引领的跨越发展。

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