导管内原位癌要不要紧?六个因素可预测 | 乳腺癌资讯

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  乳腺癌一周资讯第10期,六种因素预测乳腺导管内原位癌(DCIS)后乳腺癌风险,相应标志物开发或能避免过度治疗的风险!

  文丨鲸鱼

  来源丨医学界肿瘤频

  本周提要

  小心!这六个因素或能预测DCIS后的侵袭性乳腺癌

  谨慎!鉴定出较低风险DCIS患者或能避免过度治疗

  失望!Alpelisib未能改善早期HR+乳腺癌患者反应

  一

  小心!这六个因素或能预测DCIS后的侵袭性乳腺癌

  最近来自荷兰的研究人员进行的一项荟萃分析发现,非裔、尚未绝经、触诊可探及切缘阳性组织学级别较高和高p16表达6个因素是是DCIS后发生侵袭性乳腺癌的预测因素。

  

  图1 荟萃分析发表于Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

  随着乳腺癌筛查的逐渐推开,DCIS的发病率增加了近6倍。由于部分DCIS患者可能会进一步发展为浸润性乳腺癌,因此在被发现后通常会接受相应的治疗,但也有许多DCIS患者实际上并不会出现进展,因而也不会危机生命——这意味着这一部分DCIS患者可能会接受过度治疗,但目前尚不清楚哪些因素能够预测DCIS患者的乳腺癌进展。

  研究人员回顾了目前相关的研究,对其进行了系统综述与荟萃分析,最后纳入了40项符合条件的研究,主要涉及被诊断或治疗的DCIS患者后续发生浸润性乳腺癌的风险,每项研究中至少包含10例同侧的浸润性乳腺癌事件,随访至少持续1年。

  研究人员指出,虽然一再有研究呼吁应当寻找预测DCIS后侵袭性乳腺癌复发的风险预后因子,但目前发现的预测因子没有一个显示出足够的临床应用价值。此外,现在的指南规定在检测到DCIS时应该手术切除这一病变,这导致现在几乎所有DCIS都得到了治疗,但人们却对DCIS的自然过程了解甚少。

  而这项荟萃分析则发现了六种具有统计学意义、能够预测DCIS后浸润性乳腺癌风险的因素,包括:非裔患者(ES 1.43, 95%CI 1.15-1.79)、尚未绝经(1.59, 1.20-2.11)、触诊可探及(1.84, 1.47-2.29)、切缘阳性(1.63, 1.14-2.32)、组织学级别较高(1.36, 1.04-1.77)以及较高的p16表达(1.51, 1.04-2.19)。

  

  图2 结果发现了6个预测因素

  同时,研究人员提供了这六种预后因素的生物学解释。DCIS切缘为阳性意味着在切除部位仍然有残留的肿瘤细胞,这些细胞在切除后可能继续生长,造成复发。绝经前状态和非裔本就与较差的乳腺癌预后有关,因此也不难理解其与较高浸润性乳腺癌风险之间具有关系。此外,能够被触诊触及的DCIS更可能是ER阴性、HER2阳性的病变,因而更具有侵袭性;而p16高表达可能意味着p16/Rb信号通路被破坏,这将会导致肿瘤细胞持续增殖,促进DCIS进展为浸润性乳腺癌。

  最后,作者希望今后的研究能够进一步验证这一结论,在今后的研究中尽量避免DCIS治疗等混杂因素,详细描述患者群体的特点并将结局事件细化为原位乳腺癌和浸润性乳腺癌。目前已经启动的LORD、LORIS和COMET研究已经做了许多改进,在未来这些研究的结果可能最终确定DCIS可靠且具有临床意义的预后因素。

  二

  DCIS过度治疗的问题同样引起了比利时研究人员的注意。其实仅有50%的DCIS患者会进一步发展为浸润性乳腺癌,但绝大多数患者还是会在诊断时就接受手术,目前的确缺乏DCIS进展为浸润性乳腺癌的预后标志物。除了回顾之前的研究之外,最近来自比利时的综述提出了一种新的研究策略——将发生原位DCIS复发的患者与保乳手术后发生侵袭性乳腺癌复发的患者进行比较,以发现低风险DCIS患者

  

  图3综述发表于Int J Cancer

  研究人员指出,过去的研究通常会比较保乳手术后发生侵袭性乳腺癌复发的患者以及没有发生复发的患者,但部分患者没有出现复发可能是由于她们的治疗更为充分。同时,那些所谓出现“复发”的患者中,有一半出现了浸润性乳腺癌,而另一半则仍然是DCIS,这部分患者的复发可能是由于治疗不够彻底所造成的。这一对于DCIS的治疗所造成的混杂在荷兰的研究人员进行荟萃分析时也被提及,希望在未来的研究中能够避免。

  综述中提出的新研究策略则能较为有效地规避了这一因素的干扰,目前已经有一项研究采取了比较原位DCIS复发的患者与发生侵袭性乳腺癌复发患者的策略。研究的结果显示,ER阴性、HER2阳性的原发性DCIS患者更多地出现原位“复发”,但ER阳性、HER2阴性的原发性DCIS患者却与浸润性乳腺癌预后不良有关。虽然这一研究策略从逻辑上能够避免DCIS治疗混杂因素的影响,但这一矛盾的研究结果还是令人困惑。

  

  图4 比较保乳手术后原位/侵袭性复发患者的原发性DCIS病变的特征

  同时,综述还指出目前临床实践中对于DCIS的过度治疗导致我们对其自然发展过程缺乏认识。然而,发现DCIS后接受主动监测常常会让患者感到十分焦虑,最后很可能还是会选择手术切除。这导致目前的研究难以比较主动监测与立即手术之间的利弊。为此,作者提出了一种折中的方案,即接受组织活检以评估DCIS发展为浸润性乳腺癌的风险,但这一手段目前的准确性似乎仍有待商榷,尚不清楚哪些特征是原位浸润癌的最重要因素。

  综述认为,乳腺癌的早期诊断对患者有益,但DCIS的诊断也可能会被认为是乳腺癌筛查的负面影响。人们经常会质疑是否每个DCIS患者未来都会发展为有症状的乳腺癌,但目前辨别出那些惰性的DCIS仍然是一项重大的挑战,寻找能鉴定出较低风险DCIS患者的方法或能避免对这些患者的过度治疗。

  三

  NEO-ORB II期临床试验的结果显示,在来曲唑新辅助治疗中加用alpelisib并未改善HR+早期乳腺癌患者的反应,与在晚期/转移性乳腺癌患者中的结果相反。

  

  图5 研究发表于Clin Cancer Res

  HR阳性、HER2阴性乳腺癌早期患者和局部晚期患者的治疗包括化疗和内分泌治疗,其中新辅助内分泌治疗能够降低乳腺癌的分期并缩小肿瘤体积,以改善患者的手术效果。对于新辅助内分泌治疗而言,联合使用靶向药物或许能进一步改善治疗效果,III期临床试验SOLAR-1研究的结果显示,内分泌联合靶向治疗能改善晚期/转移性乳腺癌患者的无进展生存期,这一结果鼓励人们继续检测了内分泌联合靶向治疗在早期HR阳性乳腺癌患者中的疗效。

  II期随机临床试验NEO-ORB研究评估了芳香化酶抑制剂来曲唑联合PI3KA抑制剂BYL719(alpelisib)对于早期HR阳性乳腺癌患者的疗效。研究共纳入了257名HR阳性HER2阴性、T1c-T3期的绝经后乳腺癌患者,根据其PIK3CA基因状态被分配至PIK3CA野生型队列或PIK3CA突变型队列,随机使用来曲唑联合alpelisib/安慰剂治疗24周。

  结果发现,使用不同治疗患者之间的客观缓解率(ORR)和病理完全缓解率(pCR)并没有显著的差别。在PIK3CA突变型患者中,联合使用alpelisib或安慰剂患者的ORR分别为43.3%和44.8%,pCR分别为1.7%和3.0%;在PIK3CA野生型患者中,联合使用alpelisib或安慰剂患者的ORR分别为63.4%和61.0%,pCR分别为2.8%和1.7%。

  在安全性方面,alpelisib组中超过5%患者出现了3级或以上的不良事件,其中27%为高血糖,12%为皮疹,8%为斑丘疹。

  检测AKT磷酸化水平以及Ki67水平的结果显示,在接受不同治疗的患者以及不同PIK3CA基因状态的患者中,Ki67水平的下降都很接近;而在PIK3CA突变型患者中,联合使用alpelisib能比安慰剂带来AKT磷酸化水平更大的降低。研究人员认为,AKT磷酸化水平的变化证明alpelisib联合来曲唑的治疗可以有效抑制PIK3CA突变型患者肿瘤中的PI3K信号传导,然而由于alpelisib治疗时间较短且停药率较高,所以较难解释Ki67水平的变化。

  

  图6 AKT磷酸化水平有差异

  研究人员最后指出,虽然来曲唑联合alpelisib能够改善晚期/转移性乳腺癌患者的预后,但在HR阳性的早期乳腺癌患者中的结果却并不尽如人意,在为期24周的新辅助来曲唑治疗中加用alpelisib并未改善其预后。由此可见,与复发/转移性乳腺癌相比,早期的PIK3CA突变乳腺癌对PI3K信号传导的依赖性较小,肿瘤的生长和存活对PI3K途径的依赖性可能在疾病的早期和晚期有所不同。

  参考文献

  [1]Visser LL, Groen EJ,van Leeuwen FE, et al. Predictors of an Invasive Breast CancerRecurrence after DCIS: A Systematic Review and Meta-analyses. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev. 2019 Apr 25. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0976.

  [2]AAAS. Six factors may predict invasive breastcancer recurrence after DCIS diagnosis. EurekAlert! 25 Apr 2019. Accessed athttps://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/aafc-sfm042219.phpon 2019-05-03.

  [3]Van Bockstal MR, Agahozo MC, Koppert LB, et al. Aretrospective alternative for active surveillance trials for ductal carcinomain situ of the breast. Int J Cancer. 2019 Apr 24. doi: 10.1002/ijc.32362.

  [4]Mayer IA, Prat A,Egle D, et al. A Phase II Randomized Study of NeoadjuvantLetrozole Plus Alpelisib for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal GrowthFactor Receptor 2-Negative Breast Cancer (NEO-ORB).Clin Cancer Res. 2019 Feb 5. pii: clincanres.3160.2018. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-3160.

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