像身体的其他器官一样，我们的大脑也无法逃脱岁月留下的痕迹。衰老，是人类无法逆转而又必须面对的现实，而阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）就是一种主要与衰老相关的神经退行性疾病。
近日，麻省理工学院（MIT）大脑与认知科学系教授蔡立慧带领的研究团队另辟蹊径，发明了一种非侵入性的神奇“ 40 赫兹”治疗方法，这种基于频率为 40 赫兹的“光+声音”刺激，有效地减缓了小鼠的阿尔茨海默症进程。该研究发表在 3 月 14 日的 Cell 上。
蔡立慧告诉 DeepTech ，这种疗法对于阿尔茨海默症而言，可以说是一种“减缓”，但目前并没有足够的证据证明这种疗法可以“逆转”疾病。她表示，其团队刚刚开始人体研究，希望测试该疗法在早期阿尔茨海默症患者身上的效果。
图源：Keystone Health
在 2016 年，蔡立慧带领的研究团队就曾发现，40 赫兹的光能够刺激小鼠大脑的 γ 脑电波，减少大脑中的 β 淀粉样蛋白。
2019 年，该团队进一步证明了 40 赫兹的声音可以达到相同的效果，并且可以提升实验小鼠的认知能力。通过进一步的研究，研究者发现在小鼠大脑中行使“吞噬功能”的免疫细胞——小胶质细胞水平有所上升，血管直径也有所增加，而这二者很可能正是减缓阿尔茨海默症的原因。
图源：Cell
只通过光和声音就可以清除大脑中的 β 淀粉样蛋白沉积，这一非侵入性的治疗方法一旦在临床试验中证明同样有效，将会打开阿尔茨海默症治疗的新格局。
像盲人摸象般探寻真相
阿尔茨海默症，俗称老年人痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍。1906 年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯·阿尔茨海默首次发现并以他的名字命名这种疾病。至今，百余年已经过去，人们仍旧没有成功揭开这种疾病的神秘面纱。
阿尔茨海默症多发于 65 岁以上的老年人，且随年龄增大风险增加，超过 85 岁的人群中几乎有一半人会患病。一旦发病，患者及其家庭便开始了渐进式的漫长折磨，笃定的悲剧结果，却又对何时要面对何种进程充满未知。
图 | 健康大脑与阿尔茨海默症患者大脑（右）（图源 Jessica Wilson/Science Photo Library）
目前仅美国就约有 550 万人患有阿尔茨海默症，50 万人患有帕金森症，在我国，阿尔茨海默症患者数目约为 1000 万，且每年约有 30 万新发病例。
数十年来，众多研究团队希望找到阿尔茨海默症背后的真正致病原因，但却屡屡折戟沉沙。时至今日，仍旧没有有效的治疗方法面世。
目前对于此病的致病机理众说纷纭，主流的观点主要集中在类淀粉样蛋白质堆积以及 Tau 蛋白质过度磷酸化这两方面。
与健康脑相比，阿尔兹海默症患者会出现脑萎缩。在显微镜下，阿尔茨海默症患者大脑中的 β 淀粉样斑块和神经纤维缠结清晰可见，其中神经纤维结是由 Tau 蛋白质过度磷酸化并且堆积在细胞内聚集而成，而 β 淀粉样斑块则是既不可溶、又不降解的 APP 蛋白肽段堆积而成，在与学习及记忆相关的海马体区域最为丰富。
持淀粉样假说的研究者们多以 β 淀粉样蛋白为靶向，试图阻止或分解 β 淀粉样蛋白斑块的形成。
图 | 蔡立慧教授与同事（图源 MIT 官网）
2016 年，制药巨头礼来（Eli Lilly）公司宣布其以 β 淀粉样蛋白为靶向的 III 期阿尔茨海默症临床试验药物 Solanezumab 以失败告终，而在此之前，礼来已经为此努力了 27 年，耗资 30 亿美元。
2017 年 5 月，跨国药企葛兰素史克（GSK）缩小了其位于中国研发中心的全球神经科学领域研发活动。2018 年 1 月，全球最大制药企业辉瑞公司宣布将结束进行中的神经学类疾病研究项目，主要集中在阿尔茨海默症及帕金森症的潜伏期、I 期、II 期的早期临床试验中。
究其失败原因，可以归结为无法对阿尔茨海默症进行早期诊断、难以在临床试验中招募到同质化的患者、难以确定病程进展的生物标志物，以及药物难以被大脑良好吸收等。
但更重要的，同样也是我们最不情愿接受的原因就是：我们对阿尔茨海默症仍旧然不够了解。
有魔力的 40 赫兹
阿尔茨海默症的药物研发徘徊不前，此时一条独辟的蹊径开始展露容颜。
以往的研究发现，阿尔茨海默症患者大脑的 γ 波呈现异常，但一直以来，研究者们都将其视为疾病的结果。
脑波，是指人脑内的神经元细胞之间传递信息时产生的生物电信号。人类的大脑在不同行为及状态下可以产生多种脑波，常用的为 β 波、α 波、θ 波、δ 波和 γ 波等。其中 γ 波的频率为 25~100 赫兹（通常为 40 赫兹），当我们集中注意力、做决定或者使用记忆时，主要是这一频率的脑电波。
蔡立慧的想法与众不同，她认为如果没有足够的线索，将 γ 波的异常进行定性是不足以让人信服的。换言之，如果假设因为患者大脑的 γ 波异常而导致疾病，这种说法也是可能的。
那么，为何不弥补一个正常的 40 赫兹 γ 波？基于这一想法，蔡立慧在 2016 年带领研究团队，首先选择频率为 40 赫兹的闪光对实验小鼠进行光刺激。研究发现，经过每天 1 小时的处理，小鼠视觉皮层的 β 淀粉样蛋白及 Tau 蛋白水平显著降低。
但光线的作用只能局限在大脑的视觉皮层，而这，与我们更关注的与记忆相关的海马区还有一定距离。
随后，他们选择了频率同为 40 赫兹、受限更少的声音作为动物实验的媒介。同样使实验动物每天暴露在 1 小时的声音处理下，7 天后实验小鼠听觉皮层和海马区中的β淀粉样蛋白明显减少，同时小鼠的认知能力增强。
图 | 与未处理小鼠（右）相比，实验小鼠（左）在接受声音和光双重刺激后，大脑中的淀粉样蛋白斑块明显减少（图源：MIT 官网）
那么“光+声音”双管齐下又会如何呢？结果让研究团队喜出望外，二者的结合发挥了更大的积极作用，更多的 β 淀粉样蛋白被清除。进一步的研究发现，行使“免疫吞噬”功能的小胶质细胞的数量增加，并且大脑内的血管直径也有所增大，而这很可能是大脑清除 β 淀粉样蛋白的重要途径。
目前这一非侵入性疗法的临床试验正在展开。一旦成功，将为阿尔茨海默症的治疗打开新的格局。不过，如果你以为现在开始听听噪音、照照闪光灯就可以减缓或预防阿尔茨海默症的发生，那可为时尚早，动物实验与临床试验中间充满了未知。
图源 CNRS News
尽管看起来前路漫漫，解密阿尔茨海默症的道路也显得迷雾重重，但只要发现了因果关系，研究者们很快就可以顺藤摸瓜，手刃疾病。更何况，即使再多的失败也不会打击投资者和研究者的热情，毕竟在衰老面前，任何人都无处可逃，只能迎击。
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