人体微生物群落与癌症：是敌是友？

随着微生态知识的普及，现在大家都知道人体内存在大量共生的细菌、病毒和真菌，统称为“微生物群”。这些数万亿的微小生物体栖息在身体的各个部位中，包括消化道（99％）、皮肤、口腔、泌尿和生殖器道。我们都知道每个人都有自己独特的遗传基因（“人类基因组”）。同样地，每个人体内微生物的基因组也是独一无二的，就像指纹一样，是人体的“第二基因组”。

关于人体微生物组的来源，目前还存在一些争议。一部分研究者认为胎儿阶段体内不存在微生物，而是在通过产道期间或剖腹产接触环境时获得的。而另一部分研究者通过检测新生儿的胎便，证明胎儿在子宫内已经获得了共生微生物，猜测可能是通过胎盘等途径从母体中获得。

在胎儿出生后，多种因素会影响体内微生物的定植及种类，如哺乳方式、抗生素的使用、自身遗传因素及环境等。人体内一个稳定和成熟的微生物组大约在三岁时建立，但是微生物的组成及丰度并不是一成不变的，会因为饮食习惯、患病情况及药物的使用（如抗生素）等发生变化。

近年来，大量研究表明微生物对人体健康与疾病状态具有重要的影响，微生物组可能会影响多种疾病，包括肥胖、炎症性肠病、结肠癌、糖尿病甚至抑郁症。

最近研究比较火热的当属人体微生物群落与癌症的发生发展、肿瘤免疫治疗的关系了。接下来，小编将趁热打铁，给大家科普一下人体微生物组与癌症的关系。

微生物促进癌症的形成和发展

肠道是人体微生物含量最多的部位，肠道内存在约1.5kg的微生物，这些微生物参与人体的多种生命活动，例如食物的消化吸收、药物的代谢以及调节免疫反应，甚至通过脑肠轴等影响我们的激素水平及神经系统。

进入血液中的小分子物质1/3是由肠道菌群产生的，肠道菌群对人体的生理、代谢和生物合成均可产生重要影响。

肠道菌群与宿主之间存在代谢的相互作用轴，通过代谢分解肠道内的膳食组分，可形成一些生物活性小分子。这些小分子通过与宿主相关受体的相互作用，影响宿主细胞的反应与功能。

除了参与宿主代谢外，肠道菌群还可通过直接物理接触、代谢产物以及肠道粘膜结构成分改变等多种机制与宿主免疫系统相互作用。肠道菌群通过释放内毒素，与宿主的病原识别受体TLR样受体结合，激活宿主的免疫系统，引起炎症反应。

此外，肠道微生态失调或饮食不良时，会代谢产生乙醛、亚硝酸盐等致癌物，以及分泌粘菌素、细胞膨胀致死毒素等，影响人体免疫反应从而促进肿瘤的发生发展。目前已经发现了多种癌症的发生与细菌、病毒的感染相关联，包括幽门螺杆菌和胃癌，肝炎病毒和肝癌，人乳头瘤病毒和宫颈癌，以及EB病毒和淋巴瘤等。

上面小编给大家描述了肠道菌群可产生毒性/致癌性代谢产物，或通过引起炎症或免疫抑制，直接或间接地调控肿瘤的发生、进展。接下来，要介绍的是肠道菌群在肿瘤治疗过程中发挥的作用。

微生物影响癌症免疫治疗疗效

近年来，随着肿瘤免疫治疗的发展，免疫检查点抑制剂药物PD-1抗体在肿瘤治疗中显示出巨大的前景。肿瘤免疫治疗有着特异高效，并使机体免于伤害性治疗等优点。它被认为是目前唯一有可能彻底清除癌细胞的方法，是肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前景的一种治疗手段。其有望实现根治肿瘤的新突破，成为肿瘤治疗的主流方法。

肠道内存在超过70%的T细胞，是绝大多数记忆T细胞的居住地。上文已提到，肠道菌群可以通过直接物理接触、代谢产物以及肠道粘膜结构成分改变等多种机制与宿主免疫系统相互作用。越来越多的证据表明肠道微生物在肿瘤免疫治疗中发挥着至关重要的作用。

早在2015年11月，《Science》杂志就发表过两篇肠道微生物与肿瘤免疫治疗的相关研究。

法国的免疫学家Laurence Zivogel博士领导的研究小组发现，CTLA-4抑制剂免疫治疗的抗肿瘤效果，与肠道中Bacteroidesspp（拟杆菌属）尤其B.fragilis（脆弱类杆菌）和B.thetaiotaomicron（多形拟杆菌）的存在有关。

芝加哥大学的Thomas Gajewski研究团队，通过实验证明了肠道中Bifidobacterium（双歧杆菌属）的存在，能够增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果。

以上2篇研究结果均是在小鼠动物模型上完成的。

2018年初，国际顶级期刊《Science》连发三篇重磅封面文章，聚焦肠道微生物对肿瘤免疫治疗的重要影响，证实在人体中肠道菌群同样会影响肿瘤免疫治疗的疗效。

来自法国Guido Kroemer教授与Laurence Zitvogel教授的研究团队的研究发现，Akkermansia muciniphila（Akk）菌可以显著增加肿瘤免疫治疗的效果，帮助机体对免疫疗法产生应答。

美国著名的德州大学MD Anderson癌症中心的R.R.Jenq教授和J.A.Wargo教授团队对黑色素瘤的研究，发现肠道微生物多样性会影响抗PD-1疗效和肿瘤无进展生存期。

肠道菌群可影响癌症患者的PD-1疗效，但是不同的研究组却发现不同的菌株均有类似效果。

《Gut》上发表的一项研究，对3项先前的研究数据进行了总结，对比了肠道菌群对PD-1疗效的影响。结果表明不同研究的菌群ɑ/β多样性、优势菌株、LEfSe结果、KEGG功能和菌群预测信号均不完全一致；通过菌群信号预测PD-1疗效，或许还需要结合RNA测序、代谢组学、癌症过程管理及肠道真菌/病毒的分析，并通过临床试验，深入理解菌群与肿瘤免疫治疗的疗效的关系。因此，今后还需更多的基础及临床研究，以深入剖析菌群与癌症免疫治疗疗效的关联。

展望

未来基于微生物组，可以挖掘癌症的诊断和治疗新工具。

一是在开创性研究的基础上（双歧杆菌、Akk菌影响抗肿瘤疗效），可能会出现基于粪便微生物组成的新生物标志物，帮助临床医生明确肿瘤免疫治疗有效人群，达到精准治疗与个性化治疗的目的。

二是通过研究肠道菌群与肿瘤免疫的关系，可以将微生物干预作为肿瘤治疗药物研发的新方向。例如：开发益生元，益生菌或活细菌（和相关噬菌体）、天然产物（自体或同种异体粪便微生物移植）、生物活性小分子等用于增强肿瘤免疫反应。