一种药能治多种癌症,这可能吗?

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  文章来自“科学大院”公众号

  作者:王靳

  因为治疗难度大、花费大,对于大众来说,癌症有多么可怕简直不言而喻。

  如果有这样一种药,能够同时对多种癌症的治疗有效,那简直是天大的福音!

  但是,存在这样的药吗?

  2018年11月,拜耳和Loxo Oncology共同推出了一款抗癌新药:Vitrakvi,也叫larotrectinib,译作拉罗替尼。现在很多人都知道这个药,并不是因为它的口碑有多好(还没几个人用,也谈不上口碑),而是互联网上就其“是不是神药”不停讨论、不停反转的过程。

  那它究竟是不是神药呢?有可能存在一种能治疗多种癌症的神药吗?

  我们不妨先花点时间弄清楚癌症是怎么回事,Vitrakvi又究竟是什么,再下结论。

  Vitrakvi究竟是什么?

  首先,我们来说说Vitrakvi是什么。

  Vitrakvi是首个口服TRK抑制剂,适用于患有晚期实体瘤的成人及儿童,而且必须是肿瘤中存在NTRK基因融合、不存在已知的获得性抗药突变。

  为什么要特别强调适用范围是肿瘤中存在NTRK基因融合的患者呢?

  先来看看NTRK融合的致癌原理:

  

  图1:a.NTRK基因在人类染色体上的位置

  b.NTRK基因编码的蛋白TRK的活性形式(磷酸化)(图片来源:作者制作)

  NTRK是编码神经营养因子受体酪氨酸激酶的基因,在人类基因组中有三个拷贝,分别位于第1、9、15号染色体上(图1,a),对应编码的蛋白质叫做TRKA、TRKB和TRKC。

  那TRK又是什么呢?

  基因和它所编码的蛋白有相似但不相同的名字,就好像奶牛和牛奶,山羊和羊奶的关系一样。

  对于NTRK这头动物(基因)来说,它挤出来的奶(编码的蛋白)名字就叫做TRK。正常编码出来的TRK蛋白参与多个与神经细胞增殖、存活、再生等功能相关的信号转导过程(图1,b)。

  既然NTRK叫神经营养因子受体酪氨酸激酶受体,那么顾名思义,它所编码的蛋白质TRK在正常情况下应该仅在神经细胞中少量表达,且受多种生长因子信号严格调节。

  但在某些情况下,NTRK会发生基因重排,与其他基因融合,借其他基因启动子的东风,表达出一些仍存在激酶活性的嵌合蛋白,随机地在其他组织中表达。这些嵌合蛋白活跃且持续的参与信号转导,促进非神经细胞异常活跃的增殖和生长,最终变成一团恶性肿瘤(图2)。

  

  图2:染色体重排导致NTRK融合,产生有激酶活性的嵌合蛋白(图片来源:作者制作)

  在人的NTRK融合肿瘤患者样本中,已有超过60种不同的5'伴侣基因(提供启动子的基因),引发的癌症有胶质母细胞瘤,胰腺癌,肺癌等等。

  由于TRK的本质是激酶,假如有种药物能够特异性的抑制TRK激酶的活性,就可以有效抑制由NTRK基因融合表达出的嵌合蛋白的活性,从而抑制肿瘤生长。

  这也就是Vitrakvi的抑癌原理。

  所以,Vitrakvi一问世大家都很激动。

  这也是很多人说它是神药的原因——无论是什么部位的什么癌症,只要是由NTRK融合导致的,服用该药都可以得到有效缓解。

  Vitrakvi到底是不是神药?

  从Vitrakvi通过审批那天开始,网上就开始为它到底是不是神药掐架。

  先是很多文章说它的治愈率高达75%,又有很多文章说:这不对!真相是如何如何!

  虽然大家似乎很热衷于看到反转剧情,但我们更热衷研究事实是什么。

  2018年11月28日,这款药的合作研发公司之一Loxo Oncology发布了新闻稿,其中有一些关键信息:

  

  图3:loxo oncology就Vitrakvi获批发布的新闻稿

  来源:https://www.loxooncology.com/

  标题里首先说明了这款药是什么、适用于何种人群,然后在高亮部分(highlight)里摆出了临床试验数据

  complete response,完全缓解的病人——所有肿瘤病灶消失、无新病灶出现,这些人占总受试者的22%;

  而partial response,部分缓解的病人(肿瘤直径缩小之和大于30%但没有完全消失)占53%;

  这两种病患加起来占总受试者的75%。

  

  总受试者55人,95%CI:61%-85%

  (图片来源:作者制作)

  这是一个非常漂亮的数据,对相关受试患者是好消息。

  但有专家指出,Vitrakvi虽好,但只有极少数病人适用。

  为什么这么说呢?

  很多人有一个误解:只针对肿瘤发生部位对癌症做简单的划分,比如胃癌、淋巴癌、肝癌,认为相同的癌病因是一致的。事实上,就算是同一个部位的肿瘤,也可以由不同的基因突变驱动。

  以原发性肝癌为例,K-ras、p53两种基因突变都可以导致肝癌的发生,需要分别针对这两种基因来设计靶向药。癌症只是一个统称,如果想要精准治疗癌症,就要针对不同的基因(靶点)设计不同的靶向药,对症下药。

  这也是研发广谱抗癌药的困难所在,因为找到一个适用于大部分癌症的靶点太困难了!

  NTRK融合引发的癌症种类虽多,但因为染色体重排导致NTRK融合驱动的恶性肿瘤在实体瘤中只占1%左右;也就是说只有1%的癌症病人(这里仅指实体瘤,不包括血液和淋巴瘤)适用于Vitrakvi。

  1%虽小,但考虑到患者基数,其实也不算少。

  根据Vitrakvi网站给出的数据,NTRK融合在唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾瘤中的发生率均高于80%,在一些常见癌症中的发生频率见下图。

  

  图4: NTRK融合在一些常见癌症中的发生频率

  来源:https://www.hcp.vitrakvi-us.com/

  对此,官方给的建议是:先通过二代测序和荧光原位杂交(FISH)判断是否存在NTRK融合,再选择用药。

  说到这儿,对于Vitrakvi是不是神药,大家肯定能有自己的判断啦。

  一句话总结:Vitrakvi并不算真正的广谱药,说它是神药或许不恰当,但说它是个好药应该没人反驳。

  同时,我们还要关注一下Vitrakvi的毒副作用。

  拜耳制药的官网也指出,Vitrakvi具有一定的肝毒性、神经毒性、和胎儿毒性。已发现超过20%的受试者出现的临床副反应有:谷草转氨酶或谷丙转氨酶升高,贫血、疲劳,恶心等,故同时患有肝脏疾病的患者用药要格外慎重。

  

  图5:从发现TRK是抑癌基因到研发对应靶向药的时间一览表

  来源:参考文献2

  自从1982年NTRK被Mariano Barbacid和同事们发现为致癌基因,到2018年11月新药Vitrakvi问世,已经有36年过去了。期待该药在我们国内能早日批准,再纳入医保,让更多患者受益。

  现阶段,不要将癌症治疗寄望于广谱神药

  如果大家稍稍关注生物方面的研究就会发现,从基础研究到临床实验,每天都有针对不同癌症的研究进展出现。活跃的基础科研已经使癌症的治疗发生了革命性改变

  在免疫疗法方面,2018年3月药监局批准了国内首个CAR-T治疗临床试验申请;同年,相关研究获得诺贝尔生理与医学奖,PD-1、CTLA-4两个免疫检查点对应的抑制剂也已经上市。比免疫疗法更早火起来的靶向治疗涉及到的药物就比较多了,近年来比较有名的Olaparib——一种PARP抑制剂,对于BRCA基因突变的卵巢癌、乳腺癌患者有可观的疗效,这次的Vitrakvi也属于靶向药。

  目前除了少数癌症只能使用单一的治疗方法,对于大多数癌症临床上都采用联合治疗手段,如手术+放疗/化疗。主流的治疗方法包括手术,放疗,化疗,免疫疗法,靶向药,以及适用于乳腺癌和前列腺癌的激素疗法。科研与临床的成功结合也让我们重新定义癌症的概念——除了治疗费用贵,癌症已经不能算是绝症。

  所以,何必将癌症的治疗寄望于某一种广谱神药呢?面对癌症,对症下药,个体化综合治疗才是王道。

  参考文献及网站:

  1.Kummar, S. and U.N. Lassen, TRK Inhibition: A New Tumor-Agnostic Treatment Strategy.Target Oncol, 2018. 13(5): p. 545-556.

  2.Cocco, E., M. Scaltriti, and A. Drilon, NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy.Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(12): p. 731-747.

  3.Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types ESMO Open 2016;1:e000023. doi: 10.1136/esmoopen-2015-000023

  4. https://trkcancer.com/

  5.https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types

  6.https://www.hcp.vitrakvi-us.com/

  7.https://www.loxooncology.com/

  作者单位:上海市免疫学研究所

  文章首发于科学大院,转载请联系cas@cnic.cn

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