史莱姆有超强再生能力?这种小鱼也有

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  十多年前,我家乡的花鸟市场上出现了一种不太起眼的“铅笔鱼”,它们只有两三厘米长,纺锤形的身体侧面是蓝色或者红色的,夹杂着亮黄条纹,着实有点儿像六棱铅笔的配色。不过,我再一次看到它时,已经是在大学实验课上了,面前是荧光显微镜、荧光染料、培养皿中孵化三天后的斑马鱼,以及铜离子溶液。

  

  和六棱铅笔撞衫的斑马鱼。图片:Johnny Jensen / imagequestmarine.com

  上过太空的小鱼

  斑马鱼Danio rerio无疑是现代生物学研究中最常用的模式生物之一。这一切都要追溯到20世纪70年代,美国俄勒冈大学的George Streisinger教授想要为新的研究方向挑选一种实验对象——作为所谓的模式生物,这个物种必须容易饲养和繁殖,适合进行杂交等遗传学操作;最重要的是,这得是一种脊椎动物,这样才能还原出与人类疾病更相似的、有意义的性状;身体结构和生理过程又最好比已有的小白鼠要简单一些,便于梳理正常的发育过程和病理反应。

  

  一对斑马鱼。图片:Brian Bevan / www.ardea.com

  在俄勒冈州小城的宠物店里,水族爱好者Streisinger教授看中了斑马鱼。这种小小的热带鱼属于鲤形目鲤科,它们来自于万里之遥的南亚次大陆。在那里,冰雪融水和印度洋季风带来的降雨在喜马拉雅山麓汇集,形成了恒河和布拉马普特拉河,两条大河在印度东部和孟加拉国注入孟加拉湾,斑马鱼就生活在这里水网纵横的冲积平原上。它们偏爱水流缓慢的溪流、沟渠,甚至是种植稻米的水田,也能适应季风气候带来的冬夏气温变化。

  斑马鱼主要活动在水体上层,食性广泛。我自己也曾在一个小小的水草缸中养过两条,除了对最普通的鱼食狼吞虎咽之外,它们对掉进水中的各种小昆虫也是来者不拒。在水族饲养中,适应力强、对水质要求不高的斑马鱼常常被当作“闯缸鱼”,成为建立物质循环的“先锋物种”。除此之外,成群饲养的斑马鱼性格温和又活泼好动,喜爱聚在一起进行“群游”,整齐闪动的蓝黄条纹十分养眼绚丽。皮实好养的斑马鱼,甚至在1976年跟着前苏联的“礼炮五号”空间站上过太空。

  

  一养就是一大缸。图片:Jean-Michel Labat / www.ardea.com

  四月到八月,西南季风为次大陆带来了丰沛的降水,这也是斑马鱼的繁殖季节。每天黎明时分,为雌性外激素而感到兴奋的雄性斑马鱼开始三五成群地环绕在丰满的雌性周围求偶献殷勤,配对成功的雄性会找到水草丰盈的沙质水底,将泄殖腔孔与雌性相对,用抖动和性外激素的分泌来刺激对方排卵。在晨光初现的一个小时内,这种配对可以多次发生,而雌鱼每次可以排出5~20颗卵子,由雄性完成授精。假若温度合适,滚落水底的受精卵两三天内就能孵化成3毫米长的幼体,从此独立生活。一条雌鱼一天就可以产下上百个后代,每条幼鱼孵化后三个月内就能达到性成熟。

  
斑马鱼的孵化过程。图片:Ed Hendel / Wikipedia

  

  不同于哺乳动物,刚孵化的小斑马鱼还带着未吸收完全的卵黄,要发育一段时间它们才能把卵黄全部吸收掉。图片:Nikita Tsyba in cooperation with Azamat Bashabayev

  皮实好养的模式生物

  如前所说,类似这样能吃能生的物种非常合适作为模式生物。在实验室里,研究人员只需要把灯关上,让挑选好的雄鱼和雌鱼在一个中间有隔板阻挡、下面有网格的缸中“互撩”一晚上,第二天来抽掉隔板,就可以分分钟从网格下面收获一堆掉落的受精卵。而更有利于研究的是,从胚胎到成体,斑马鱼都是半透明的,用来观察组织和器官的发育真是再合适不过了。作为一种脊椎动物,斑马鱼的发育与我们人类同宗同源,对于了解人类的胚胎发育帮助多多。

  

  荧光染色后显示出循环系统血管形态的斑马鱼幼体。图片:NICHD / Flickr

  1981年,Streisinger教授实现了斑马鱼的克隆,这种来自亚洲的小鱼引起了生物学界的关注。俄勒冈大学的其他研究者也活跃在斑马鱼研究的前沿:你看这个胚胎它又大又圆,还透明,非常适合进行单细胞移植之类的显微操作。借助于此,斑马鱼为人们揭示了脊椎动物胚胎的“发育图式”,比如体轴的建成——圆圆的胚胎到底哪里是头,哪里是尾巴,哪一面又是背部?透明的胚胎也为神经发育的观察提供了便利。

  

  光学显微镜观察到的斑马鱼视网膜发育过程。图片:IchaJaroslav / Wikipedia

  到了上世纪90年代,德国女科学家,后来的诺贝尔奖得主纽斯林-沃尔哈德(Christiane Nüsslein-Volhard)把目光从自己成果斐然的果蝇胚胎发育研究转向了斑马鱼。在发育和遗传学学研究早期,人们的思路常常是先找到自然产生的、形态发生变异的个体,再“反向”找到导致变异的基因,典型的例子如摩尔根通过对果蝇的白眼个体进行研究,确定了位于性染色体上的白眼基因。

  而纽斯林-沃尔哈德领导了一项“正向”实验——主动引导产生基因突变,看看会有什么形态上的变化。研究团队在雄性斑马鱼的生殖细胞中诱导大量突变,然后与雌鱼杂交筛选产生突变性状的后代。这一次大规模的筛选得到了一千五百多个突变,一次性揭示了超过400个发育相关基因的作用

  

  1996年,《发育》杂志用一整期刊发了纽斯林-沃尔哈德等人在斑马鱼中的突变筛选研究。图片:《发育》

  

  斑马鱼胚胎的Pax2a基因原位杂交实验,蓝色部分显示了基因在胚胎中表达发挥功能的区域。图片:Despoina Chrysostomou / Wikipedia

  超强再生能力

  在开头说到的大学实验课中,我和同学们也体验了一次斑马鱼作为模式动物的便利。如同其他鱼类一样,斑马鱼的侧线上分布着能够探测机械刺激的毛细胞,用来感知水流和声波。我们用特异性的染色剂标记了幼鱼的侧线毛细胞,然后就可以在荧光显微镜下直接观察毛细胞的数量。接触过铜离子后,幼鱼毛细胞被部分破坏,但一天之后,大部分的毛细胞又会神奇地再生出来:虽然内耳毛细胞难以获取和观察,但一个药源性耳聋的斑马鱼模型在这个本科生实验中,用几个小小的培养皿就足以初步实现。

  

  斑马鱼侧线上有毛细胞的神经丘。视频:Faucherre A et al. / wiki commons

  得益于这种强大的再生能力,斑马鱼现在还是再生医学领域的宠儿。在合适的条件下,被切除鱼鳍、神经甚至心脏后,斑马鱼都能实现“无痕”再生,通过研究这里边的分子机理,也许有一天能让我们用类似的原理修复受到创伤或者病变的身体部位。相比较于果蝇、线虫这些与我们八杆子打不着的物种来说,同属脊椎动物的斑马鱼与人类有很多共通之处。

  

  超强的断肢再生能力,可不止史莱姆有哦。图片:《关于我转生后变成史莱姆这档事》

  于是,研究者用斑马鱼成功地建立了很多人类疾病的“模型”——在斑马鱼中制造相似的病症,然后研究其中的致病原理,或者筛选合适的药物。生活在水中的斑马鱼尤其适合用来进行大规模的药物或者毒理学筛选——既能大量饲养,给药又简单。

  2013年,斑马鱼的全基因组测序完成。今天,我们已经掌握了从转基因显微操作到CRISPR基因编辑等一系列研究技术。从喜马拉雅山脚下走向世界秀气小鱼,正在科研前线为生物医学的发展做出更多的贡献。

  正是:

  模式物种小鱼强,

  能吃能活能生养,

  筛完突变看再生,

  研究发育好对象。

  本文是物种日历第4年的第341篇文章,来自物种日历作者@卢平。

  

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