演讲 | 王启鸣:NSCLC脑转移——从长期生存到治愈

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  肺癌脑转移曾是预后最差的一种疾病,患者从确诊到病逝,不超过3个月,但是经过二三十年的医学发展,如今肺癌脑转移已有可能治愈。本期MED24公开课邀请河南省肿瘤医院大内科副主任、呼吸内科三病区主任王启鸣教授讲授《非小细胞肺癌脑转移:从长期生存到治愈》。

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  脑转移是肺癌转移的第一常见部位,但是,其预后已发生了翻天覆地的变化。在瑞典一项纳入了17431例的肺癌病例大样本研究中,不论是腺癌、鳞癌、大细胞癌、小细胞癌,脑转移的预后好于骨转移、肝转移,和肺内转移相差无几。

  

  仅仅二三十年,就发生了这么大的变化,到底是因为什么呢?是由于我们的治疗手段在变,人在变,时代在变。

  壹

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  驱动基因突变和TKI,如何影响诊断和治疗

  非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的流行病学呈现如下变化:

  NSCLC脑转移发生率升高

  约20%的患者初诊时存在脑转移

  治疗过程中约50%的患者会发生脑转移

  EGFR突变 70.3% vs EGFR野生型 38.1%

  3-5%的晚期NSCLC会发生软脑膜转移

  诊断的改变

  精准医学时代,NSCLC脑膜转移诊断发生了重大的改变,如果有神经系统以外的疾病部位活检提示突变,有体征和症状提示脑膜转移,再加上靶向治疗史,脑积液中癌细胞阴性或阳性,或脑积液中液体活检提示突变,或影像学发生脑膜转移征象,就可以确诊脑膜转移。即,依靠液体活检,未发现癌细胞也可以诊断脑膜转移。

  治疗的改变

  第一代靶向药物,以厄洛替尼为例

  CTONG 0803研究

  患者:无症状脑转移患者、在一线含铂两药化疗2-6个周期颅外无进展患者、EGFR突变或肺腺癌患者48例

  治疗方案:厄洛替尼单药150mg

  缓解率:缓解率(response rate,RR) 和疾病控制率(disease control rate,DCR) 分别为58.3%、75%;EGFR突变患者RR和DCR分别为75%、88%

  生存期:颅内无进展生存期(Progression Free Survival,PFS)10.13月,整体PFS 9.67月;EGFR突变患者PFS 15.2月,EGFR野生型患者PFS 4.4月;总生存期(Overall Survival,OS)18.9月

  2013 ASCO 8098回顾性研究

  患者:EGFR突变,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)标准剂量治疗失败后的难治性肺癌脑膜转移患者36例

  治疗方案:高剂量脉冲式厄洛替尼单药,200-600mg,间隔1-4天

  缓解率:RR和DCR分别为60%、80%,90%患者获得症状改善

  生存期:至中枢神经系统(Central nervous system,CNS)进展中位时间3.5月;OS 6.5月

  NeuroOncol 2011病例组报导

  患者:EGFR突变肺腺癌TKI标准剂量治疗失败患者9例

  治疗方案:高剂量脉冲式厄洛替尼单药900-1500mg,每周一次

  缓解率:RR和DCR分别为67%、89%,治疗过程中未出现3级以上毒性

  生存期:中位疾病进展期(median time to progression,mTTP)2.7月;OS 12月

  

  BRAIN研究

  研究背景

  全脑放疗(whole brain irradiation,WBI)是NCCN指南推荐的脑转移标准治疗,PFS 4-6个月,DCR 52%。而EGFR突变脑转移NSCLC患者的靶向治疗,给予吉非替尼RR 33%,DCR 77%,给予厄洛替尼(CTONG 0803)RR 58.3%,DCR 75%,中位 PFS 15.2个月。目前WBI联合吉非替尼/厄洛替尼仍然存在争议,尚无评估EGFR-TKI治疗脑转移患者疗效的前瞻性随机对照研究。

  研究设计

  

  研究结果

  主要终点:颅内无进展生存(intracranial progression-free survival,iPFS)

  全脑放疗组4.8月,埃克替尼组10月

  

  次要终点:PFS

  全脑放疗组3.4月,埃克替尼组6.8月

  

  次要终点:OS

  全脑放疗组20.5月,埃克替尼组18.0月,无统计学差异。

  

  缓解率

  颅内RR、颅内DCR、全身RR、全身DCR,埃克替尼均远远优于全脑放疗。

  

  结论

  靶向药物能够部分透过血脑屏障,虽然比例较低,仍可以在颅内病灶中高剂量释放,因此,靶向治疗疗效优于全脑放疗。

  高效穿透血脑屏障TKI的出现

  2018年第四版NCCN指南,对于ALK阳性的患者,首选推荐第二代ALK抑制剂,这是为什么呢?主要是因为入脑能力大大提升。那么,第二代靶向药与第一代相比,疗效如何呢?

  

  ALEX研究

  研究设计

  

  研究结果

  第二代靶向药物Alectinib显著延长了PFS,与第一代靶向药物克唑替尼相比,疾病进展风险降低了53%;对于基线有脑转移的部分患者,疾病进展风险下降了60%。

  

  

  贰

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  当下最时兴的IO治疗,将会带来怎样的改变

  CheckMate-012 MB研究

  纳武单抗对于伴有脑转移患者的疗效和安全性分析显示, 客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)仅16.7%,中位 OS 8.0 月(95% CI: 1.38, 15.50),中位 PFS 1.6 月 (95% CI: 0.92, 2.5),但其安全性非常好,无治疗相关性神经系统不良反应,5例患者 (42%)报告神经系统不良反应但与治疗无关,包括:眩晕(n=2;grade 1–2),周围神经感觉异常 (n=2;grade 1–2),平衡失调 (n=1;grade 1–2),脑水肿(n=1;grade 3–4),感觉迟钝 (n=1;grade 1–2),癫痫(n=1;grade 1–2)。有1例受益患者获得CR。

  CR病例

  52岁女性,EGFR突变 NSCLC,接受过右上肺叶切除,遂即辅助顺铂/培美曲塞治疗,之后接受厄洛替尼治疗两年

  1年后患者出现头疼,MRI证实软脑膜转移,腰穿/脑脊液细胞学检查证实癌性非典型性细胞

  患者接受脉冲剂量厄洛替尼和培美曲塞治疗,无明显疗效,后给与腰骶部放疗,以减轻马尾神经症状

  2013年5月开始纳武单抗治疗 3 mg/kg 2周1次:右颞叶、左侧小脑病变(红色箭头所示)在治疗后消失,腰椎/脑脊液细胞学检查显示软脑膜疾病消失

  

  启示

  这类患者免疫原性太低,以前认为很难从免疫治疗中获益,然而研究中却获得了完全缓解。如果PD-L1总体疗效不高,但部分患者可以获得完全缓解,是否可以在此基础上加上其他治疗来提高疗效?

  PD-1通路抑制剂同步SRS单中心回顾性分析

  37例NSCLC患者,85个病灶行SRS

  PD-1通路抑制剂中位给药7次(83.8% nivolumab,10.8% atezolizumab,5.4% pembrolizumab)

  多数病灶(71.8%)采用单次18Gy

  接受同步治疗的患者,1年OS率为87.3%;先给予SRS,再给予PD-L1,1年OS率为70%;先给予PD-L1,再给予SRS,无一例生存期超过1年。即,治疗需要按照一定的顺序,才能使患者获益。

  

  启示:IO治疗的特点

  一旦有效,缓解持续时间(Duration of Response,DOR)长,长期获益显著

  先用IO治疗,对后续治疗,如放疗、化疗具有促进作用

  潜在协同多种治疗

  叁

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  寡病灶,where we are and where we go

  新分期的考量:寡转移≠广泛转移

  

  2016年TTO杂志上一个回顾性分析发现,单发转移的患者,无论是总体人群、EGFR或ALK野生型患者,还是EGFR突变和ALK重排的患者,单发转移患者的预后均好于多个或单器官多处转移。

  2018 CSCO指南——IV期孤立性转移NSCLC的治疗

  孤立脑或肾上腺转移 总体推荐

  

  EGFR突变患者:耐药后治疗推荐

  

  ALK/ROS1阳性患者:二线及二线后治疗推荐

  

  

  脑转移是高度异质的疾病,预后不良,但预后在变好,得益于分子诊断、治疗创新,以及内、外、放的携手进展。

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  编辑 | 易自

  视频 | 青椒传媒

  终审 | 汪言安

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