林奇综合征癌前病变免疫异常先于突变累积和新抗原形成

编译：月下荷花来源：肿瘤资讯

美国Chang教授在JAMA ONCOLOGY杂志和AACR大会上同步报道了有关林奇综合征（LS）癌前病变的研究结果，该研究发现LS息肉具有独特的免疫特征，免疫环境异常是MMR缺陷癌症发生的早期步骤，这一研究结果为发展恰当的免疫干预措施预防LS癌症发生提供了理论依据。

林奇综合征是最常见的遗传性结直肠癌（CRC）综合征，对阐明DNA MMR缺陷癌症的发生机制很有帮助，因为大约15%散发CRC与MMR表观失活有关。LS为常染色体显性遗传，CRC发生风险80%，虽然常规结肠镜筛查能减少LS癌症发生率，但因依从性差或因间期癌症发展过快，很多患者仍会罹患癌症，所以急需更好的理解结直肠癌癌前病变发生机制，以发展更新的预防策略。

LS发生癌症是因为胚系突变的MMR基因的野生型等位基因发生获得性体突变，诱导DNA修复缺陷，发生过度框架飘移突变，产生大量新抗原，导致LS癌症有大量肿瘤浸润淋巴细胞，新抗原上调抑制性分子如PD-1、PD-L1和淋巴活化基因3（LAG3）以及其它免疫检查点以对抗浸润的免疫细胞，因此这类肿瘤特别易感于免疫损伤，实际上MMR缺陷肿瘤的免疫检查点抑制剂派姆单抗或纳武单抗治疗已显示了临床获益。因此T细胞浸润和LS癌前病变中免疫检查点的表达代表了免疫治疗干预的可能。

这项研究的目的是鉴定LS患者癌前病变的免疫特征，假设突变负荷和新抗原形成是MMR缺陷癌症发生的后期分子特征（进展期癌症病变或癌症），不依赖于癌前病变的免疫特征。

研究中采用二代测序对LS患者的结直肠息肉和癌症进行全基因转录组分析，采用家族性腺瘤性息肉病（FAP）和来自TCGA的47例结直肠癌（6例过度突变，41例非过度突变）作为对照。研究主要评估LS癌前病变的免疫状态、突变特征、突变率和新抗原率以及新抗原途径，并与FAP癌症病变、LS癌症、散发CRC比较。

对28个息肉（26个管状腺瘤和2个增生性息肉）、3个LS结直肠癌进行分析，LS息肉表现为低突变率和新抗原率，但有非常显著的免疫活化表现，特征是CD4 T细胞、炎症和免疫检查点分子（LAG3和PD-L1），免疫特征不依赖突变率、新抗原形成和MMR状态。此外一小部分LS息肉具有高突变率和新抗原率，与过度突变肿瘤相似，且免疫检查点（CTLA4）和新抗原参与了DNA损害反应（ATM和BRCA1信号）。

这项研究显示LS息肉具有独特的免疫状态，不依赖DNA突变率、移框突变产生的新抗原和MMR状态。息肉中所有上调的免疫检查点中LAG3是很有前景的免疫干预靶点，不能简单的将高突变负荷和新抗原出现作为免疫预防策略的生物标志。研究中还观察到只有高突变LS息肉中存在新抗原形成与高突变率相关，高突变LS息肉MHCI和II新抗原获得与DNA损害修复途径改变有关。

最近有转录组学研究检测发现患有CRC的LS患者的正常粘膜标本显示出很强的免疫反应，表现为CD4阳性T细胞、免疫检查点表达和HLA，这项研究也同样证实LS息肉富含上调免疫检查点PD-L1和LAG3的CD4阳性T细胞。进一步研究发现上述转录特征在所有息肉中类似，无论临床病理特征差别，如组织学类型、大小、部位、进展期和MMR状态，最重要的是与体突变的累积无关。

具有过度突变和MMR缺陷的息肉的免疫活化特点与其它LS息肉的唯一不同表现为CTLA4和FOXP3上调，CTLA4在LS癌症中也有表达，FOXP3与癌症进展中的免疫耐受相关，研究发现新抗原负荷和FOXP3阳性T细胞浸润密度相关。与单核苷酸变体相比，过度突变息肉中产生新的阅读框的插入缺失改变所致的新抗原累积更具免疫原性，该结果与全TCGA分析结果一致，表明插入缺失负荷与总的免疫原性、对免疫检查点抑制治疗的反应更具相关性。

以往的经典概念是LS的免疫活化是MMR缺陷体突变过度累积的结果，但实际上研究显示所有息肉表现出一致的免疫状态，无论突变率或高亲合性新抗原的多少。经典概念中免疫活化是癌前病变的后期步骤，但实际上在癌症发生初始阶段免疫调节异常可能先于基因异常累积和新抗原形成。这项研究提示应发展相关疫苗，通过早期病变抗原启动T细胞清除癌前病变、预防癌症发生。免疫检查点抑制剂和疫苗的联合应用则是基于MMR缺陷癌前病变的二种成分进行治疗。

这项研究还发现DNA修复途径的异常调节，表现为新抗原刺激基因组异常调节；与免疫监视有关的靶基因的累积突变是癌症发生的后期事件，促进免疫逃避和β2微球蛋白基因突变，导致MHC I类抗原递呈丢失；研究还发现1例LS过度突变息肉和1例LS癌症中与调节MHC II相关的基因体突变，以往在MSI靶标中也有报道；FAP息肉在Wnt途径中新抗原累积非常丰富，Wnt途径累积的基因组事件导致T细胞β-catenin活化，可能解释了FAP癌前病变的免疫排斥。

这项研究可能开启了LS采用免疫抑制剂进行免疫预防的策略，这类药物对IV期MMR缺陷CRC已显示出很高的治疗活性，当然健康携带者和癌症生存者在应用时应仔细斟酌治疗毒性，但通常认为癌症风险超过了毒性效应，而且治疗毒性反应的经验近年快速进展。

这项研究提示可采用LAG3和LAG3/PD1抑制剂进行预防，二者在LS息肉中均有上调，LAG3存在于细胞表面，负调节T细胞，与MHC II分子高亲合性，目前LAG3抑制剂正在临床研究中，首个人类1期研究中IMP321显示无剂量限制性毒性，副反应很少。根据不同类型LS相关肿瘤中均可检测到的框架飘移肽段发展疫苗预防癌症也在进行中，联合疫苗和单/双免疫检查点阻滞亦符合遗传性疾病的免疫预防。

评论研究显示LS息肉具有独特的免疫特征，表现为免疫检查点上调，不依赖于突变率和新抗原形成，提示免疫环境异常是MMR缺陷癌症发生的早期步骤，可以发展免疫检查点免疫抑制治疗和疫苗用于LS患者的癌症预防。参考文献

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2679035?utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jamaoncology&utm_content=olf&utm_term=041618

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