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【遗传性结直肠癌】一文读懂-林奇综合征

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编译:月下荷花来源:肿瘤资讯

遗传性结直肠癌(CRCs)由某些基因突变或缺陷所致,占所有CRC的5%,另有25–30%的CRC虽同时有其它家族成员诊断CRC,但并无已知遗传学改变。高危遗传易感综合征发生CRCs风险70–100%,许多综合征还增加肠道外恶性肿瘤风险,因此突变患者应加强随访管理,遗传学咨询更是无比重要。美国Kanth教授在Am J Gastroenterol杂志发表综述,描述了最常发生的遗传性CRCs和息肉病综合征、化学预防策略及高危人群的优化管理。

林奇综合征(LS)

1. LS癌症风险、相关基因及管理推荐

LS发生率1/440,下表1列出了LS个体的癌症风险,根据患者年龄、性别以及潜在基因改变已能精准评估癌症发生风险(http://lscarisk.org/)。

表1 LS和MAP癌症风险、相关基因及管理推荐

2.LS的三个诊断标准

LS高风险发生CRC和结肠外癌症,早期发现携带LS相关基因突变的患者很重要,推荐临床常规采用阿姆斯特丹和修订贝塞斯达标准诊断和/鉴别有风险及需进一步LS评估的患者(表2)。风险预测工具也可用于鉴别可疑LS患者,PREMM(1,2,6)、MMRpro和MMRpredict最常使用,通过个人和家族癌症史评估携带LS基因突变的风险。

表2 林奇综合征诊断标准

Kastrinos研究中结肠镜检前采用“是和否”问卷快速鉴别CRC风险增加患者,问卷问题包括:(1)一级亲属(FDR)50岁前是否患有如下疾病?结肠或直肠癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、尿路癌、胆管癌、胰腺癌或脑肿瘤;(2)50岁前是否诊断过如下疾病?结肠或直肠癌、息肉;(3)≥3个亲属患结肠或直肠癌?该方法非常实用,有助于初级保健工作或门诊内镜时快速发现潜在LS或其它遗传性CRC综合征的患者。

3.结直肠癌及结肠外癌症的随访和管理

LS患者按照推荐随访可减低CRC发生率和死亡率,分别为62%和65%,LS个体结肠外癌症风险亦增加,尤其MLH1、MSH2和MSH6突变时,具体见表1,筛查推荐应根据患者和家族中癌症发生年龄和类型进行相应调整。。LS个体尿路癌或皮肤恶性肿瘤(图1)尚无标准筛查推荐。

4.LS的化学预防

化学预防对预防高危癌症综合征的癌症发生很有希望,但有关数据很少。CAPP2研究中LS个体口服阿斯匹林600mg/天,随访55.7个月,服用阿斯匹林≥2年的个体CRC发生率减少63%,所有LS相关癌症的发生风险均减少,但结直肠息肉发生风险不受影响,服用阿斯匹林<2年时无保护作用,亚组分析显示阿斯匹林能减低肥胖与CRC的关系。结肠癌家族注册的观察性研究证实了上述结果,2015年USPSTF指南推荐(B级)50-59岁、>10%的10年心血管事件风险个体采用低剂量阿斯匹林预防慢性病,其中包括CRC。

阿斯匹林最主要副作用是出血,脑出血风险增加32–36%,颅外出血风险增加30–70%,有必要进一步研究明确低或高剂量阿斯匹林治疗CRC风险个体时的风险获益比。Kanth教授推荐阿斯匹林预防LS相关癌症,但最优剂量不清,这与AGA推荐吻合;但ACG不推荐使用标准剂量阿斯匹林预防;很多专家建议LS个体使用81mg或300mg阿斯匹林可能有预防获益且减少副作用,但临床研究尚未证实。CAAPP3研究正在欧洲招募,拟比较100、300或600mg阿斯匹林对LS基因携带者是否有预防作用。

MUTYH相关息肉病(MAP)

1.概述

MAP是常染色体隐性疾病,增加CRC发生风险。双侧MUTYH突变可致多发结直肠腺瘤,通常终生累积15–100个,结肠表现与FAP和AFAP相似,但锯齿状息肉发生率更高。

2.遗传学与诊断

MUTYH基因是DNA碱基切除修复基因,能修复氧化应激导致的DNA损伤。MUTYH基因最常见2个突变是Y179C和G396D,由于是隐性遗传,家族史非常重要,有助于发现纯合突变。MAP发生CRC的风险80%,单等位MUTYH基因突变很少增加CRC风险,但研究显示如有FDR患CRC,则CRC风险增加。目前NCCN指南推荐患者有如下临床表现时应考虑MUTYH基因突变检查:(1)>20个结直肠腺瘤;(2)已知MAP家族史;(3)10-20个腺瘤;(4)满足SPS标准且检查中发现腺瘤。

3.结直肠癌/胃肠道癌随访和管理

MUTYH纯合突变携带者25-30岁时开始结肠镜筛查,如阴性则每2-3年重复,如发现息肉则每1-2年重复。由于单等位基因突变携带者发生CRC风险较低,可在40岁时结肠镜筛查,每5年重复,亦可根据家族史和检查中发现的息肉类型、数目调整。欧洲研究显示MAP发生CRC时的生存结果优于散发CRC,机制不详。如结肠镜处理已不能控制腺瘤或已发生癌症,应手术治疗。

MAP发生12指肠息肉病和12指腺癌风险增加17-34%。NCCN推荐基线上消化道内镜30–35岁开始,根据结果决定如何进一步随访。研究显示MAP的结肠外癌症包括卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌和乳腺癌,发生较晚,且不需筛查。

参考文献

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28786406

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