消灭阿片成瘾，这种阻断大脑“奖励机制”的新药或许奏效

据统计，在美国，2016年有超过42000人死于阿片成瘾。目前，科研工作者尝试着用药物手段来进行阿片成瘾脱毒治疗，他们相信这种强有力的化学方法终有一天能消灭阿片成瘾。

最新发现，一种称为 OV329 的化合物有望治疗阿片成瘾，它作用的靶点是导致阿片药物成瘾本身的神经回路。动物研究发现，这种药能抑制大脑的奖励系统，从而大大减弱成瘾动物自我服用可卡因或其他成瘾药物的倾向。此外，尽管具体机制不同，其他正在研发的候选药物也通过靶向这个奖励系统来作用。这些药物不仅可用于治疗药物和酒精成瘾，甚至还可用于治疗赌博或进食等强迫性行为。

“这方面的医疗需求非常大。”OV329的研发者Richard Silverman说，他是来自伊利诺斯州埃文斯顿西北大学的化学家。目前，纽约市Ovid Therapeutics公司正在进行OV329的动物试验研究，他们希望能启动下一步的人体试验。“这是一个非常有趣的化合物，显然非常有前途。”布鲁明顿印第安纳大学的神经学家Andrea Hohmann说。

图 | 多巴胺阻断剂不仅可以治疗可卡因等药物的成瘾，还可以治疗赌博或进食等强迫性行为

人类的大脑奖励系统被进化用于增加有益生命活动的发生，如进食和性行为。这些活动会促进大脑的相关区域释放神经递质多巴胺。然而，当毒品或其他令人愉悦的刺激物一直刺激大脑时，正常的奖励系统时就会发生紊乱，导致成瘾发生。

具体来说，阿片类药物和其他药物可激活其他神经受体并产生欣快的高反应，而这欣快感则进一步刺激多巴胺的分泌。在戒断时，如果成瘾者通过其他事物感受到类似的快感，大脑也会分泌大量多巴胺，以致产生欲望不能戒断。“他们的大脑不断提醒成瘾物能带来多么好的感觉。”奥维德临床前生物学主任Brett Abrahams说，“这就是我们旨在改变的重点。”

现有的大多数治疗成瘾的药物是通过抵消成瘾药物的影响来作用的。例如，丁丙诺啡，一种用于抵抗阿片成瘾的药物，能通过阿片受体结合，阻断阿片样物质产生的欣快感。同时，它也能通过激活多巴胺奖励系统来满足成瘾者。但是，患者仍然觉得“欲求不满”，因此他们经常加大丁丙诺啡或其他戒断药物的剂量，想要追求更高的快感，最终导致摄入过大的剂量。

然而，OV329 和类似化合物并不是完美的，从另一个角度看，它们有一个“问题”。OV329 能阻断一种被称为 GABA-AT 的酶，这种酶在人体中行使着分解“抑制性”神经递质 GABA 的作用。GABA-AT 被阻断后， GABA 水平明显升高，而这则会抑制多巴胺释放神经元的神经兴奋，进而又阻断大脑的奖励系统。

图丨药物作用机制：成瘾性药物通过诱导大量多巴胺的分泌“入侵”大脑的奖赏系统，使患者产生“渴求”。新的候选治疗方式通过抑制GABA或阻断多巴胺受体来阻断多巴胺的分泌

OV329 并不是第一个以这种机制作用的药物，早有叫做氨己烯酸的 GABA-AT 阻断药物上市用于治疗癫痫症。曾经有学者认为氨己烯酸也可用于作为成瘾戒断药物，但研究结果发现该药物的个体差异很大。此外，鉴于该药对GABA-AT靶标的特异性不高，患者服用的剂量往往很大，而这会导致视网膜损伤。

2003年，Silverman和他的同事们研发出了一种叫做CPP-115的新化合物，它靶向GABA-AT的特异性比氨己烯酸高了186倍。其治疗婴儿痉挛症的相关试验正在进行中，目前已经通过了临床一期试验。Silverman和他的同事们希望CPP-115也能被用在成瘾戒断。

Silverman 是一位资深的药物开发人员，30 年前他曾对 Lyrica （用于治疗癫痫和肌肉疼痛的重磅药物）的研发做出过杰出贡献。他和他的同事们通过略微调整CPP-115 的结构，产生了新化合物 OV329，相关研究1月30日发表在 Journal of the American Chemical Society的一篇论文中。OV329 与 GABA-AT 的结合比CPP-115更紧密，因此更有效。

当研究人员把 OV329 给予可卡因或尼古丁成瘾的大鼠时，发现多巴胺分泌被抑制，成瘾性奖赏反应被阻断，最终停止了动物自主摄取药物的行为。

“这非常令人兴奋，”纽约大学纽约市医学院的神经科学家 Stephen Dewey 说，他曾主导过氨己烯酸的临床试验，目前正在和 Silverman 合作。