《Science》发三文揭示胚胎图谱最新进展，描绘每个细胞成长轨迹

科学家们一直希望能够尽可能完整地记录胚胎从单细胞到成形肌体的发育旅程。

4月26日，马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的系统生物学家 Sean Megason等人在Science发表了三篇论文阐述了一项相关的新研究——他们在斑马鱼、青蛙等胚胎的大部分细胞中，对其基因活动进行了多次追踪，最终带来一个胚胎是如何形成的完整细胞史。

此研究将有助于科研人员追踪胚胎发育的关键阶段，从而帮助人们认识自闭症、癌症等疾病。斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的神经科学家Sten Linnarsson说，三分之一的神经系统疾病在胚胎发育时就已初露端倪：“他们可能很早就发生了。”

图丨研究人员密切追踪青蛙及斑马鱼的胚胎（图示）以研究更详细的发育细节

Sean Megason说，这些研究结果所描绘出的发育模式比许多教科书中描述的要更流畅。他说：“细胞状态常常是连续的，但发育发生时间并不相同，有时候，我们甚至来不及观察。”

研究人员曾试图描绘这样的基因表达图，但多年以来，他们的关注点始终停留在单个或几个细胞上。DNA测序及计算机算法技术的进步使得科学家可以分析单个细胞内数千个基因的表达。这也引发了将这些技术应用于发育生物学的热潮。例如，去年7月，位于华盛顿州西雅图的Paul G. Allen Frontiers Group宣布，它将在四年内为应用此类方法创建细胞发育图谱的研究项目提供 1,000 万美元的支持。

2012年，在哈佛医学院系统生物学家Allon Klein首次开始制定单细胞RNA测序方法时，他就希望能够制作出这样的详细图谱。但他表示，那时候，大家都认为不可能。“现在的情形与我们刚开始时截然不同了。”

在最新研究中，Klein领导的小组和哈佛医学院的系统生物学家Marc Kirschner一起逐个分析了西方爪蛙胚胎（热带非洲爪蟾）在17个小时胚胎发育过程中140,000个细胞的基因表达。

除此之外，Klein 还与 Megason 等人合作，收集了一天内斑马鱼胚胎中的92,000个细胞并绘制出了其基因表达，一天的时间足以使细胞发育为一个有心跳的胚胎了。

马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院 Broad 研究所的计算机生物学家Aviv Regev 和哈佛大学的发育生物学家 Alexander Schier 则分析了斑马鱼胚胎发育前 12 个小时的近 39,000 个细胞。

当Klein、Kirschner和Megason比较青蛙和斑马鱼的结果时，他们发现了惊人的差异。例如，某些细胞类型的发育路线因物种而异。虽然关键转录因子基因的活性在普通细胞类型中是相似的，但在某些细胞类型中，其他基因的活性比研究人员所期望的两种类型的活性差异更大。

对胚胎长时间的追踪使得研究人员能够观察到细胞的具体分工，比如，发育为神经组织或是皮肤。Schier说，细胞在胚胎中的位置看似早已决定了他们的命运。

“细胞比我们想象的更具可塑性，”他说，“实际上，细胞发育方向发生转换可能是非常常见的。”

研究人员将他们绘制的图谱存入数据库，这样，其他人就可以通过检索数据库，找出基因的表达位置及其处于的发展阶段。加州大学尔湾分校的发育生物学家Thomas Schilling希望挖掘有关神经嵴发育信息的数据。所谓神经嵴是一种在脊椎动物中发现的结构，可发育为包括脑细胞在内的多种细胞。Schilling说，“找出细胞不同分工的确定时间和过渡状态是让我们最感兴趣的，”并补充道，他的实验室可能会考虑进行一个更专门针对神经嵴发育的类似实验。

在技术和算法较为成熟的今天，Klein希望，这些方法能够广泛应用于更多生物，从而更好了解进化对发育的影响。他说，最初，其研究小组专注于脊椎动物，这是因为它们的进化过程与人类很相似。现在，他希望，研究能够向包括无脊椎动物如小刺猬和橡子蠕虫在内的“远房亲戚”拓展，从而找出脊髓的演变过程。“了解进化是如何动态调整发育基因表达，从而产生新的细胞类型和器官，这非常有趣，”他如是说。

这样的研究也可以为干细胞科学家和组织工程师提供一本参考书。西雅图华盛顿大学的发育生物学家David Kimelman说，新的研究成果“是能够帮助人类理解发育生物学中的基本问题的重大成就。”