历久弥新，全程安心——重识益赛普，“慢”步风湿路

我国慢性病人群逐年扩大，致中国医疗负担过度增长。其中以类风湿关节炎（RA），强直性脊柱炎（AS）为代表的慢性炎症关节病，病因复杂，病程漫长，患者躯体功能受限，严重可并发多脏器受累、较高致残率等风险，被世界卫生组织认定为全球十大慢性疾病，对社会、经济、患者身体及精神的影响远高于高血压和糖尿病等慢性疾病，俗称“不死的癌症”。

益赛普2005年在中国上市，是国内最早上市的TNF-α抑制剂，已获批类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病三个适应证。其强有力的临床疗效和安全性久经临床验证，广泛应用于风湿，临床治疗多种炎症关节疾病，拥有丰富的临床使用经验，为国内外临床指南一致推荐的一线生物制剂。

融合蛋白类TNFi，助跑RA与AS慢病马拉松“全程达标”

炎症性关节病的慢病管理宛如一场马拉松，需要坚持全程管理，RA及AS疾病大体可分为诱导期、缓解维持期、降阶梯治疗，临床强调个体化治疗的同时，全程管理强调“诱导期快速起效”，“维持期安全持久兼顾顺应性”，“降阶梯治疗有效减停”，为患者回归社会带来希望。

本文聚焦融合蛋白类TNFi “安全可靠”这一作用优势，探秘益赛普如何保证“马拉松”全程无忧。即诱导期、缓解期及降阶梯治疗期，持久有效的同时，给患者全程带来安全性的保证。

揭秘融合蛋白类TNFi “不易诱导结核感染风险”的安全特性

TNF-α主要由活化的巨噬细胞产生，体内以两种形式存在，分别是三聚体跨膜性TNF（tmTNF），和被TACE酶剪切后形成的可溶性TNF（sTNF）。TNF-α抑制剂既往被认为可能诱发结核发生，机制如下：结核分枝杆菌入侵机体，大部分被巨噬细胞杀灭，仍有部分逃逸，巨噬细胞趋化T细胞至感染部位，巨噬细胞表面分泌的tmTNF可以激活T细胞表面TNFR2通路，使免疫细胞增殖并聚集，包裹结核分支杆菌，形成稳定的肉芽肿，抵抗结核感染。但当tmTNF被抑制后，肉芽肿结构可能溶解，结核杆菌活化繁殖扩散，诱发结核发生（图1）。

图1 跨膜TNF在维持肉芽肿抵抗结核感染的作用机制

目前国内上市的TNF抑制剂主要分为融合蛋白类和单克隆抗体两类，融合蛋白类TNFi属受体型TNFi，由人TNFR2（p75 TNF）受体的胞外部分和人IgG1的Fc部分（CH2和CH3域）组成；单克隆抗体类包含全人源、人源、人鼠嵌合和鼠源等，分子结构包括可变区Fab和与恒定区Fc两部分，两

图2 TNF-α抑制剂结构示意图

单抗类TNFi可以结合跨膜TNF，具有较强的CDC（补体介导）、ADCC（抗体介导）细胞毒作用，诱导巨噬细胞凋亡；而融合蛋白类TNFi特异性双靶点结合sTNF和淋巴毒素α（LT-α），较少结合tmTNF，同时因其分子结构不携带IgG1的CH1结构域，C3补体合成受阻，影响膜攻击复合物形成，使CDC细胞毒作用较弱。另外其Fc部分的铰链区暴露不足，导致空间构象发生改变，使ADCC作用也相对较弱。因此融合蛋白类TNFi整体细胞毒作用弱与单抗类TNFi，不易引起单核细胞凋亡，有利于维持肉芽肿稳定性，诱导结核感染发生率较低。（图3）

图3 抗TNF药物治疗在CDC和ADCC的作用

近来，细胞信号反向传导的机制研究越来越深入，被认为是影响肉芽肿结构抵抗人类急性结核分枝杆菌感染的宿主防御的重要机制；不同的TNF抑制剂与跨膜TNF结合，导致细胞信号反向传导能力不同。单抗类TNFi与tmTNF多对多结合，易多聚体诱导tmTNF交联激活细胞内炎症信号通路，反向传导诱导细胞凋亡，融合蛋白类TNFi如注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，较少与tmTNF结合，结合是可逆的，即使结合tmTNF二者为 1:1结合，不会诱导tmTNF交联，无法激活细胞内炎症信号反向传导，不诱导单核巨噬细胞凋亡（图4）。

图4 细胞反向信号传导作用机制

融合蛋白类TNFi更适合结核、肝病、严重感染高风险人群使用

（1）国内外指南一致推荐：针对具有结核高风险因素患者，优选融合蛋白类TNFi

一项法国前瞻性、对照研究RATIO研究表明，经过有效的用药前结核筛查以及相应的预防性抗结核治疗后，依那西普治疗并未增加结核病发生风险，而英夫利西单抗与阿达木单抗治疗的患者，其结核病发生风险分别为健康人群的18.6倍与29.3倍。

《2013肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》推荐：对于具有结核高危因素、经病情评估后需使用TNF抑制剂治疗的患者，推荐使用融合蛋白类TNF抑制剂，如依那西普。其次考虑单克隆抗体类TNF抑制剂，如英夫利西单抗、阿达木单抗。

《2018APLAR类风湿关节炎治疗推荐更新》推荐：对于有结核病史或有结核潜伏（或结核筛查阴性但仍有高风险）的类风湿关节炎患者，首选非单克隆类TNFi的靶向治疗。

（2）中国真实世界数据显示：融合蛋白类TNFi针对结核和肝病感染高风险人群更安全

一项基于2007-2011年台湾健康保险数据库数据的回顾性研究，分析与阿达木单抗和依那西普两个TNF-α抑制剂相关的8种不良事件的发生率。五年间，阿达木单抗暴露5317人，年后报告了86例结核病（每100人年1.62例），而依那西普暴露7690人年后报告了44例结核病（每100人年0.57个事件）。对于导致住院的严重肝事件，据报道每100人年与阿达木单抗接触发生0.75个事件，而每100人年与依那西普接触则发生0.39个事件。

与依那西普相比，使用阿达木单抗使结核病事件增加2倍；与依那西普相比，使用阿达木单抗使严重肝脏疾病事件增加1倍；与依那西普相比，使用阿达木单抗使严重感染事件增加50%（见图5）

图5. 2007-2011年台湾健康保险数据库的回顾性分析

结语：

益赛普独特的作用机制，更多结合可溶性TNF，较少结合跨膜型TNF，具有较低的ADCC、CDC细胞毒作用及反向信号传导，不易诱导巨噬细胞凋亡，是伴随结核感染高风险、肝病、心血管、糖尿病等共病及妊娠的风湿人群较优的临床选择，同时其独特的分子结构不易产生中和性抗体，保证临床疗效持久不耐药，也是目前临床上广泛用于减量治疗的首选方案。

“大道之行也，天下为公”。三生制药秉承“珍爱生命、关注生存、创造生活”的理念，立足“让创新抗体药触手可及”的企业愿景，2020年益赛普主动全国范围内下调超50%价格，继续恪守为广大风湿患者解除病痛的高级使命。益赛普风雨兼程，一路相伴，深耕风湿领域十五年，民族生物药引路人，未来将继续为风湿病学科领域发展贡献力量。