连花清瘟极简史:钟南山为什么推荐?有效无效判断逻辑是什么?

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  钟南山的名字再一次和连花清瘟站在了一起。

  他和李兰娟、张伯礼院士等领衔的最新论文,刚刚在国际植物医学期刊《植物医学》(Phytomedicine)发表,披露了一项随机平行对照试验,结果是连花清瘟对于发热、乏力、咳嗽等症状的治疗作用明显,但在降低重症病例转化率和提升病毒检测转阴率方面没有明显差异。

  

  这样的结果,和钟南山过去的看法“抗病毒作用不强,但抗炎症方面表现突出”相近。

  但这个试验设计有缺陷,论文中说:“由于疫情暴发的紧迫性且患者需要及时治疗,团队没有进行双盲试验,即研究者和受试者都知道真实的给药情况。此外出于人道考虑,研究也没有设置安慰剂对照试验”。

  免疫学学者商周在微信公众号“知识分子”上的文章认为,这项研究缺乏说服力,离证明连花清瘟有效还很远。

  尽管对连花清瘟治疗新冠是否有效还没有盖棺定论,但疫情期间已经大卖。根据以岭药业的公告,2020年一季度销量同比去年翻番,实现了15.42亿元的营收,已经接近去年全年的收入,占公司营业收入的66.07%。这个数字,已经超过了截至4月6日全国新冠确诊和疑似患者的医保结算总费用(14.86亿元),也就是说,大部分都不是用于新冠患者。

  以岭药业的股价也水涨船高,从疫情之前的12元最高涨到41元,后来又回落到27元左右。股价上涨中,以岭药业创始人吴以岭院士的弟弟吴以红、创业搭档田书彦等高管和亲属减持股票套现超过3亿元,引起了争议,不过以岭药业回应:实控人并没有买卖股票。

  股票风波只是连花清瘟背后的一个小涟漪,真正的争议还是:到底有没有效?

  

  △2020年3月13日,工作人员正在连花清瘟生产线上进行查验。作者:崔楠,来源:中新社/人民视觉。

  同一个试验不同的解读,思考逻辑分别是什么?

  5月16日发表于《植物医学》的论文,基于今年2月2日至2月15日在中国23家新冠肺炎定点医院展开的试验。284例患者被随机分配,142人接受单独的常规治疗,142人接受常规治疗与连花清瘟胶囊组合。

  

  研究发现,常规治疗联合应用连花清瘟胶囊口服14天,可显著提高新冠肺炎临床症状的改善率,联合组的恢复率91.5%,明显高于对照组(82.4%)。

  

  此外,连花清瘟治疗组对于发热、乏力、咳嗽等症状的中位治愈时间明显缩短。同时报告表明,连花清瘟治疗组中没有出现严重不良反应。

  论文提出,从安全性和有效性角度来看,可以考虑使用连花清瘟胶囊改善新型冠状病毒肺炎的临床症状。

  不过,在试验中,两组患者在重症病例转化率和病毒检测转阴率方面均无显著差异,他们的病毒检测转阴中位时间也没有显著差别。

  而“知识分子”的文章认为这项研究并没有说服力,提出三个理由。

  虽然两组病人在恢复上有统计学意义上的差异,但91.5%和82.4%的差别并不大。

  试验中绝大多数病人都是轻症病,而且没有基础病。也就是说,这些病人在常规的支持性的治疗下,绝大多数都能恢复。一个药物是否对疾病治疗有效,更应该在重症病人身上检测。

  不是双盲试验,病人和医生都知道谁服用连花清瘟,而这种知情对评估一个药物的疗效很不利,不知道两组的差异是由于安慰效应、医生判断偏差还是因为药物本身的疗效。

  所以,作者写道“我并没有说连花清瘟肯定对新冠肺炎就无效,但现在离证明它有效还很远”。

  钟南山为什么一直推荐连花清瘟?

  钟南山是连花清瘟的支持者。5月4日,他应外交部和国家卫健委联合邀请为留学生答 “疫” 解惑时说,“进行实验后,我有底气、有证据来说,连花清瘟真的有效。”

  具体来看,“离体实验发现,连花清瘟胶囊对病毒抑制作用有一些,但是很弱。但是它的好处是,连花清瘟对病毒引起的细胞损伤、炎症有很好的修复作用。”

  由于钟南山多次为连花清瘟“带货”,有媒体甚至挖出广州医科大学成立南山-以岭肺络联合研究中心,认为钟南山与以岭药业利益相关。

  而钟南山本人的回应是,“我从来没有给任何企业和产品代言,我怎么会做那些东西?搞那个和我的业务有什么关系呢?”

  在中国临床试验注册中心网站检索,能够看到两项与连花清瘟治疗新冠相关的研究,研究对象分别是确诊患者和疑似病例。均是2月1日的立项研究,这在99项“治疗新型冠状病毒肺炎”相关的研究中属于最早的一批。连花清瘟的研究负责人是钟南山、张伯礼、李兰娟等一众高级别专家,这是其他课题所没有的阵容。

  八点健闻致电以岭药业董秘办公室,了解到虽然立项申请人是以岭药业的,但这是在国家诊疗方案中推荐了连花清瘟之后,国家层面希望能够进一步验证药物疗效,而从以岭药业的角度来说,所做的是配合临床试验的进行。具体到医院的选择、专家组的介入,甚至是经费出资,都是国家层面的行为。以岭药业否认了与钟南山等院士的利益相关,认为“钟南山院士是根据试验数据说话的。”

  以岭药业官网上有一篇2014年的报道,钟南山曾做过的一个学术报告《从SARS到H7N9——中医药治疗的启发》,他指出近年来中医药在呼吸疾病治疗中发挥了良好的作用,连花清瘟胶囊从经验医学发展到循证医学值得赞赏。他建议所有中药,无论是单方,还是复方,都应该像连花清瘟胶囊一样要敢于接受现代医学的检验。

  连花清瘟胶囊是我国第一个开展循证医学研究的治疗流感的中成药,甚至获得美国FDA批准开展临床试验。

  从这个角度来看,钟南山也是在推动中医药接受循证医学的检验。

  好风凭借力,送我上青云——连花清瘟极简史

  主要成分是连翘和金银花,研发于SARS期间,用于治疗流感与“非典”等中医认为的“瘟疫”。这就是“连花清瘟”名字的由来。

  2003年3月全国两会期间,北京市接报第一例SARS病例。作为医卫界委员出席全国政协会议的吴以岭打电话回公司,部署组织药理、毒理等各方面力量,启动新药研发工作。不久,连花清瘟胶囊进入抗SARS新药快速审批绿色通道。至2004年5月,作为针对流行性感冒的创新专利中药,连花清瘟胶囊获准生产上市。

  也就是说,连花清瘟从研发到上市仅用了一年时间,这与动辄8-10年的新药审批上市流程相比,实在是太快了。

  在知网可以查询到一份(也是唯一一份)连花清瘟上市之前进行的临床试验论文,显示2003年12月至2004年1月的一个试验设置两个组,各入组76例病例,两组分别用连花清瘟胶囊或羚羊感冒胶囊,而不是通常所理解的随机、双盲、安慰剂对照试验。试验结论是连花清瘟胶囊在流感发病后早期使用可以明显减轻症状的严重程度,未发现毒副作用。

  根据以岭药业2011年的招股书,上市后的试验证实连花清瘟胶囊具有广谱抗病毒作用,可明显抑制 SARS、禽流感、甲型 H1N1及 H3N2流感、手足口病病毒 EV71、疱疹病毒等,可广泛应用于感冒、各类病毒引起的流行性感冒。

  然而,直到现在,连花清瘟已上市16年,药品说明书中关于不良反应和禁忌的描述依然是:尚不明确。

  2009年甲流疫情爆发,连花清瘟胶囊销售大幅增长,较2008年增长670%。其中一个重要原因是——当时国内9家大型传染病医院、疾控中心联合开展的连花清瘟胶囊循证医学研究结果表明,连花清瘟胶囊对H1N1病毒转阴率与达菲(奥司他韦)相当;在缓解流感症状,特别是退热和缓解咳嗽、头痛、肌肉酸痛和乏力等方面,连花清瘟胶囊优于奥司他韦。与此同时,从药物经济学角度看,连花清瘟胶囊仅是达菲治疗费用的八分之一。当年的新闻联播也做了报道。

  随着甲流疫情得到有效控制,且前期经销商对连花清瘟胶囊的库存量较大,因此2010年市场主要处于优先消化商业渠道库存阶段,导致2010年度连花清瘟销售收入下降。

  2017年连花清瘟从医保乙类调整为甲类,2018年进入基药目录,并在国家流行性感冒诊疗方案中屡次被列为推荐用药。多项利好政策出台后,2018年连花清瘟的营业收入达12.05亿元,营业收入占比升至25.05%,同比增长84.89%。此后的2019年,再次同比增长了41.34%,营业收入达17.03亿元,为以岭贡献了近三成的收入(29.24%)。

  新冠疫情爆发后,2020年1月21日,“中西医协同的防控机制”首度被提及。1月27日发布的第四版诊疗方案中,连花清瘟首次出现,此后的第五至第七版诊疗方案,一直在列。

  到了3月,国务院新闻办就中医药防治新冠肺炎的重要作用及有效药物举行发布会,提出已筛选出了有明显疗效的“三药三方”,连花清瘟胶囊也是其中之一。

  4月,连花清瘟胶囊处方药适应证扩增获得了批准,增加“在新型冠状病毒性肺炎的常规治疗中,可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力”“新型冠状病毒肺炎轻型、普通型疗程7~10天”。

  被推荐的连花清瘟需求量激增,以岭药业随即调整了生产线,石家庄和北京两个生产基地生产线全部用来生产连花清瘟产品。此外,石家庄生产基地计划新引进3条颗粒剂生产线,后续计划在衡水建设生产基地。

  疫情带动着连花清瘟的销量。如前所述,2020年一季度实现了15.42亿元的营收,已经接近去年全年的收入。

  连花清瘟也在向国外推广。根据以岭药业5月11日的公告,连花清瘟产品目前在加拿大、印度尼西亚、莫桑比克、巴西、罗马尼亚、 泰国、厄瓜多尔、新加坡和中国香港地区、中国澳门地区分别以“天然健康产品”、 “药品”、“植物药”、“中成药”、“食品补充剂”和“现代植物药”等身份获得了当地的上市许可。

  然而,连花清瘟在国外的境遇差异很大。欢迎的例如意大利,作为中国对外的国际援助和海外留学生健康包的清单中的药品,最初向意大利援助了10万盒,据张伯礼院士在3月的一次发布会上说,意大利要再追加一批10万盒支援抗疫。

  瑞典海关则禁止连花清瘟入关,认为其活性最高的成分是薄荷醇(中国媒体的报道普遍是“成分仅含薄荷醇”),不认可其对新冠治疗有效。

  而在新加坡,该国卫生科学局(HSA)表示,连花清瘟胶囊注册为中成药,指的是可出售为受当局管制的辅助保健品,不能用来诊断或治疗传染病等病症。

  2015年12月,连花清瘟胶囊获美国FDA批准开展二期临床研究,成为全球第一个进入美国FDA临床研究的复方治感冒抗流感中药。

  但和上市之初的神速相比,进度慢了很多,4年多过去,以岭药业董秘对二期临床试验最新进展的介绍仍然是“公司在美国设有专门团队积极推进相关工作,目前临床病例已经基本入组完毕,处于后期数据统计分析工作阶段。”

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