HER2阳性食管腺癌标准新辅助治疗,加入双靶向药物可行吗?| 胃肠食管肿瘤资讯

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  胃肠食管肿瘤资讯第33期~

  本期提要

  HER2阳性食管腺癌:双靶向联合放化疗新辅助治疗可行

  腹腔镜辅助远端胃切除术应是Ⅰ期胃癌的标准手术选择?

  HER2阴性晚期食管胃癌:含铂方案是否优于非含铂方案?

  01

  HER2阳性食管腺癌:双靶向联合放化疗新辅助治疗可行
大约15%~43%的食管腺癌(EAC)为人表皮生长因子受体2(HER2)阳性。 TRAP研究显示,对于HER2阳性EAC患者,采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合放化疗进行新辅助治疗可行,安全性、耐受性及初步疗效良好,并且相比历史对照有更佳疗效。 此外,HER2免疫组织化学(IHC)3+过表达和生长因子受体结合蛋白7(Grb7)阳性可分别预测生存和治疗反应[1]。 研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。研究细节
基于抗HER2双靶向药物在乳腺癌治疗中显示出生存获益,研究者开展了TRAP研究。 该研究是一项关于新辅助曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合放化疗用于HER2阳性EAC的Ⅱ期可行性和生物标志物研究。 研究纳入可切除HER2阳性EAC患者,接受标准nCRT(卡铂和紫杉醇联合41.4 Gy放疗)联合曲妥珠单抗(第1天,4 mg/kg; 第2~6周,每周2 mg/kg; 第7、10、13周,每周6 mg/kg)和和帕妥珠单抗(840 mg,每3周1次)。 主要终点是可行性,定义为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗完成率均≥80%。 结果显示,在纳入的40例患者(男性占78%; 中位年龄为63岁)中,33例完成了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗(完成率为83%)。 没有观察到意外的安全性事件。 所有接受手术的患者均达到了R0切除,其中13例(34%)获得病理学完全缓解。 中位随访32.1个月,中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)均未达到。 患者的3年PFS率和OS率分别为72%和71%。 与倾向评分匹配队列接受nCRT患者相比,接受nCRT联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗患者的OS明显延长,死亡风险显著降低(HR 0.58,图1)。

  

  图1 接受新辅助放化疗(nCRT)患者与接受nCRT联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗患者(TRAP)的总生存(A)和无进展生存(B)情况。 此外,基线时HER2 IHC3+过表达患者的生存率更高(P=0.016,图2),基线时Grb7阳性患者的治疗反应更好(P=0.007,图3)。

  

  图2 人表皮生长因子受体2(HER2)免疫组织化学(IHC)2+和IHC 3 +肿瘤患者的总生存。

  

  图3 根据Mandard评分评估Grb7阳性和阴 性肿瘤患者的治疗反应

  02

  腹腔镜辅助远端胃切除术应是Ⅰ期胃癌的标准手术选择?
日本国家癌症中心医院Hitoshi Katai等的一项开放性、多中心、非劣效性、随机对照、3期临床试验显示,对于临床ⅠA期或ⅠB期胃癌患者,由经验丰富的外科医师进行腹腔镜辅助远端胃切除术(LADG)与开放性远端胃切除术(ODG)联合淋巴结清扫的治疗结果相似,LADG 组的无复发生存(RFS)非劣于ODG组 [2-3] 。 研究结果发表于《The Lancet Gastroenterology and Hepatology》。 长期以来,ODG一直是早期胃癌的标准治疗方法。 然而,目前LADG已成为ODG的一种替代方法。 根据日本2017版胃癌治疗指南,LADG现被视为临床Ⅰ期胃癌的一种治疗选择。 之前,Katai等曾报道,就不良事件发生频率和短期临床结果而言,由合格的外科医生进行LADG与ODG一样安全。 现在,Katai等报告了该项3期试验的长期生存数据。 他们表示,由经验丰富的外科医生进行LADG应被视为临床ⅠA或ⅠB期胃癌的标准手术选择。 在述评中,德国约翰内斯·古腾堡大学医学中心Felix Berlth和Peter Philipp Grimminger指出,如果由专业中心的经验丰富外科医师进行手术,那么微创胃切除术治疗胃癌似乎是可行、安全且有效的。研究细节该研究从日本33家机构纳入经48位外科医生治疗的921例患者,随机分配接受ODG(459例)或LADG(462例)。 主要终点为RFS。 结果显示,LADG组与ODG相比,中位手术时间明显更长(278 min vs 194 min),但中位失血量较少(38 mL vs 115 mL)。 ODG组和LADG组的RFS无显著差异,3年RFS率分别为95.8%和97.4%,5年RFS率分别为94.0%和95.1%。 ODG与LADG相比的RFS HR为0.84(90%CI 0.56~1.27,图4),小于预设非劣效界值1.54(P=0.0075),可见,LADG非劣于ODG。

  

  图4 患者的无复发生存情况
同样,ODG和LADG组的3年OS率(97.4% vs 98.3%)和5年OS率(95.2% vs 97.0%)也无显著差异。 ODG组与LADG组相比,迟发3或4级不良事件发生率没有显著差异(4% vs 2%),并且大多数特异性不良事件的发生率也无明显差异(尽管肠梗阻在LADG组中更少见)。 亚组分析显示,按性别、年龄、组织学、临床分期、cN或cT分层,ODG组和LADG组的RFS率没有差异。 然而,对于BMI≥25的患者,LADG组的生存率倾向更差,但两组之间的差异不显著(图5)。

  

  图5 无复发生存的亚组分析

  03

  HER2阴性晚期食管胃癌:含铂方案是否优于非含铂方案?基于铂类的治疗是HER2阴性晚期食管胃癌(AEGC)的标准治疗。 回顾性数据表明,肿瘤内ERCC1水平可能决定铂类治疗敏感性。 那么,根据ERCC1水平分层,基于铂类方案[氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂(FOLFOX)]与非含铂方案[伊立替康和多西紫杉醇(IT)]治疗AEGC的疗效是否不同? 美国南加州大学Syma Iqbal等的一项随机Ⅱ期研究(SWOG S1201)显示,在所有患者及ERCC1低表达患者中,FOLFOX的疗效均优于IT [4] 。 研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。研究细节该研究纳入202例未接受治疗、Zubrod体能状态评分为0~1、HER2阴性AEGC患者,前瞻性评估ERCC1基因mRNA表达水平。 然后,将患者随机分配接受FOLFOX或IT治疗,并按肿瘤内ERCC1表达状态[低(<1.7)或高(≥1.7)]分层。 主要终点是PFS。 次要终点包括OS、毒性和总缓解率(ORR)。 结果显示,86%患者的ERCC1值<1.7。 因此,对ERCC1高水平亚组的评估有限。 在安全性方面,接受IT治疗患者的≥3级贫血、脱水、腹泻和疲劳发生率较高。 接受FOLFOX患者的≥3级神经病变、中性粒细胞减少发生率较高。 就疗效而言,在所有患者中,FOLFOX组(n=98)与IT组(n=104)相比,中位PFS显著更优(5.7个月 vs 2.9个月,P=0.02,图6),中位OS较长但差异无统计学意义(11.4个月 vs 8.7个月,P=0.20),ORR较高但差异也无统计学意义(42% vs 30%,P=0.10)。

  

  图6 所有患者的无进展生存情况
在ERCC1低水平亚组,FOLFOX组的PFS(5.9个月 vs 2.8个月,P=0.02,图7)和缓解率(44% vs 28%,P=0.04)均显著优于IT组,但二者的OS无显著差异(11.4个月 vs 8.0个月,P=0.24)。 在ERCC1高水平亚组,FOLFOX组和IT组的中位PFS(4.7个月 vs 5.3个月,P=0.83)、缓解率(22% vs 42%,P=0.64)均无显著差异。

  

  图7 ERCC1低水平患者的无进展生存情况

  参考文献

  [1]Stroes CI, Schokker S, Creemers A, et al. Phase II Feasibility and Biomarker Study of Neoadjuvant Trastuzumab and Pertuzumab With Chemoradiotherapy for Resectable Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-PositiveEsophageal Adenocarcinoma: TRAP Study[J]. J Clin Oncol. 2019 Dec 6[Epub ahead of print]

  [2]https://www.medscape.com/viewarticle/922143 [3]Katai H, Mizusawa J, Katayama H, et al. Survival outcomes after laparoscopy-assisted distal gastrectomy versus open distal gastrectomy with nodal dissection for clinical stage IA or IB gastric cancer (JCOG0912): a multicentre, non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Nov 19[Epub ahead of print] [4]Iqbal S, McDonough S, Lenz HJ, et al. Randomized, Phase II Study Prospectively Evaluating Treatment of Metastatic Esophageal, Gastric, or Gastroesophageal Cancer by Gene Expression of ERCC1: SWOG S1201[J]. J Clin Oncol. 2019 Dec 9[Epub ahead of print]

  本文首发:医学界肿瘤频道

  本文作者:辛迪

  责任编辑:Sharon

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