经导管介入心脏瓣膜市场(TAVR)——百亿黄金赛道,试看谁已抢占先机?

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  导语

  主动脉瓣狭窄(Aortic Stenosis,AS)是老年人群体中最常见也是最为严重的心脏瓣膜病之一,且患病率会随年龄增长而上升。经导管主动脉瓣置换术(TAVR)是一种安全有效的“救命”疗法, 可使主动脉瓣狭窄患者30天全因死亡率和卒中发生率降低75%。目前,爱德华生命科技(Edwards Lifesciences)、美敦力(Medtronic)、波士顿科学(Boston Scientific)这三家医疗器械公司占据了90%以上的TAVR市场,基本形成“三驾马车”拉动行业发展的市场格局。国产厂家目前有 4家自主研发型企业进度领先,分别是启明医疗、杰成医疗、微创心通和沛嘉医疗。2018年,全球TAVR市场规模为37.5亿美元,但国内市场仅约2.8亿元。未来,随着老龄化进程发展,以及TAVR适应症进一步拓宽至外科置换中低危风险患者群体,我国TAVR 的市场容量将不可限量,在2030年前后或将达到240亿元的百亿级市场规模。

  一、人口老龄化带来心脏瓣膜病患病率攀升

  人体一共有四个心脏瓣膜,分别是二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣和肺动脉瓣。其中,二尖瓣和三尖瓣控制心脏各腔之间的血液流动,主动脉瓣控制从血液流往全身各个器官的血流,而肺动脉瓣则控制从心脏流向肺部的血流。这四个心脏瓣膜相当于心脏的“阀门”,单向开启,确保血液按照右心房-右心室-肺动脉、左心房-左心室-主动脉的单方向流通。小小的瓣膜,在心脏永不停歇的血液循环运动中却扮演着不可或缺的重要角色。

  

  图片来自于网络

  如此重要的心脏瓣膜,与之相关的疾病自然不容忽视。通常情况下,瓣膜会出现两种问题,一是狭窄,瓣膜不能完全打开,导致通过瓣膜的血流量不足;另一种是瓣膜关闭不全,血液会返流到原先供血的腔室,导致通过的有效血流量减少,进而影响全身的血流量。

  图片来源:tavi-web,海通证券研报

  根据病因分类,心脏瓣膜病主要可分为风湿性瓣膜病和退行性瓣膜病两大类。根据病变位置划分,心脏瓣膜病主要分为二尖瓣病、主动脉瓣病、肺动脉瓣病和三尖瓣病四类。

  

  数据来源:锐翎资本研究报告

  2019年,CIRCULATION上发表了美国心脏学会(American Heart Association,AHA)公布的最新数据报告,结果显示,任何类型的心脏瓣膜病患病率都会随年龄增长而上升。

  

  数据来源:Circulation, Heart Disease and StrokeStatistics—2019 Update

  “中国老年瓣膜性心脏病住院患者队列研究”(China-DVD)和“中国瓣膜性心脏病注册登记研究”(China-VHD)等流行病学和真实世界研究的结果也均表明,随着老龄化进程加快,我国退行性心脏瓣膜病的患病率正在逐年攀升。另外,有数据显示,将近一半的主动脉瓣疾病是由于退行性病变引起。

  主动脉瓣狭窄(Aortic Stenosis,AS)是老年人群体中最常见也是最为严重的心脏瓣膜病之一。2014年,一篇发表于NEJM的研究报告显示,在西方国家,75岁以上老年人主动脉瓣狭窄的患病率约为2.8%,80~90岁老年人患病率高达9.8%。目前,主动脉瓣狭窄导致的临床症状可分为ABCD四期:A期指有主动脉瓣狭窄,但没有实质性病变或没有影响功能;B期是有明确病变,影响了主动脉功能,但患者无症状;C期患者无症状,但是已经开始影响心功能;D期患者有症状。

  无症状期主动脉狭窄不会增加死亡风险,但随着临床症状出现,狭窄终末期病人会出现左室流出道阻塞,进而导致心脏搏出量减少、运动能力下降、心力衰竭和心源性猝死等一系列心血管相关病症,若不及时进行干预,重度主动脉瓣狭窄的病人中位生存期仅为2~3年。

  二、从外科到微创,TAVR治疗市场前景不可限量

  医学研究人员多年来一直在为心脏瓣膜病探索和找寻行之有效的治疗方案。直到20世纪60年代,人工心脏瓣膜被发明并投入使用,心脏瓣膜病的治疗方初现曙光。之后经过50多年的发展,人工心脏瓣膜经历了机械瓣膜、生物组织瓣膜和介入瓣膜三个阶段,手术方式上也开始出现由外科开胸置换向微创导管介入转变的趋势。

  

  资料来源:Nature Review,海通证券研究所

  当前,外科主动脉瓣置换(Surgical Aortic Valve Replacement,SAVR)仍是标准治疗方案,但大部分老年患者常因高龄、体弱、病情严重或有禁忌症等原因无法接受传统的外科开胸手术。对于这些高危的或有心外科手术禁忌的患者,经导管主动脉瓣置换术(TAVR)已经被证实是一种安全有效的“救命”疗法。

  经导管主动脉瓣置换术(Transcatheter Aortic Valve Replacement,TAVR)同经皮冠状动脉介入术( Percutaneous Coronary Intervention,PCI)类似,都是以微创的方式,通过导管将完全折叠的生物瓣膜输送至心脏合适部位,常见入路途径分为经股动脉入路和经心尖入路两种。当可供置换的瓣膜抵达既定位置后,新瓣膜扩张,旧瓣膜小叶被推开,置换后的瓣膜将接管心脏血液循环的调节工作。已有临床研究表明,同外科置换术相比,TAVR 可使主动脉瓣狭窄患者30天全因死亡率和卒中发生率降低75%,同时具有更佳的血流动力学效果,能够显著改善患者的症状和生活质量。

  

  资料来源:AHA官网、Mayo Clinic官网

  2002年,法国Alain Cribier医生及其团队完成了全球第一例TAVR。十余年来,该疗法快速发展,截至2018年底,全球已有60多个国家、超过35万例患者接受了TAVR治疗。2019年TCT(美国经导管心血管治疗会议)上发布的数据显示,我国可开展TAVR手术的医院有142家,总计手术例数2 000例左右。据统计,2018年,全球TAVR市场规模为37.5亿美元,国内市场约2.8亿元。有心血管领域专家预测,随着人口老龄化程度加剧、适应证拓展、渗透率提高和产品迭代,国内外TAVR手术会显著上量。相关机构预测,到2030年,TAVR全球市场有望超过300亿美元。未来十年。国内TAVR市场也将迎来快速成长期,在2030年前后或将达到240亿元的百亿级市场规模。

  三、黄金赛道之上,试看谁已布局?

  1、国际市场

  目前,爱德华生命科技(EdwardsLifesciences)、美敦力(Medtronic)、波士顿科学(BostonScientific)这三家医疗器械公司占据了90%以上的TAVR市场,基本形成“三驾马车”拉动行业发展的市场格局。

  爱德华生命科技(EdwardsLifesciences)

  

  爱德华生命科学(Edwards Lifesciences)是全球顶级的心脏瓣膜疾病解决方案、重症监护和手术监测解决方案的提供商。其历史可追溯至1958年,公司创始人开始着手研发人工心脏瓣膜。1975年,爱德华成功推出了世界上第一款猪心生物瓣膜。

  2004年,爱德华以1.55亿美元完成对以色列介入主动脉瓣膜技术公司PVT(Percutaneous Valve Technologies)的收购,自此掌握了PVT最为核心的专利技术——BAV(Balloon aortic valvuloplasty),即球囊主动脉瓣成形术。值得一提的是,PVT的创始人之一刚好也是开展全球首例TAVR的术者——Alain Cribier博士。

  

  图片来自网络

  通过业务整合,2007年,爱德华在欧洲推出全球第一个商业化TAVR产品——经导管心脏瓣膜Edwards SAPIEN,以此为标志,爱德华进入业务快速发展阶段。此后,爱德华专注于TAVR赛道布局,相继推出经导管心脏瓣膜SAPIEN XT(肺动脉瓣) 、SAPIEN 3(主动脉瓣)和SAPIEN 3 Ultra(主动脉瓣),并将TAVR疗法逐步拓展到中危重度主动脉瓣狭窄患者。2018年初,爱德华具备重新定位和可回收功能的自膨式经导管主动脉瓣Centera获得CE认证,目前仍在美国开展关键性的临床试验。接下来Centera的问世将进一步增强爱德华在TAVR市场上的势头

  

  资料来源:爱德华官网

  2018 年,TAVR业务贡献收入近23 亿美元,占其公司总营收的61.4%,爱德华生命科学现已成为全球经导管介入心脏瓣膜领域的龙头企业,市场份额超过60%,其股价也一路上涨,实现了10年市值翻10倍的惊人增长。

  美敦力(Medtronic)

  面对市场前景如此广阔的TAVR市场,传统心血管器械巨头美敦力也不甘落后。在爱德华推出SAPIEN的两年后,2009年,美敦力以8.5亿美元收购CoreValve,开始布局TAVR业务。200年至今,美敦力相继推出了CoreValve Evolut R,CoreValve Evolut PRO和Evolut PRO+三款治疗方案。与爱德华SAPIEN球扩式、牛心包材质不同,美敦力的三款TAVR产品均为自膨式、猪心瓣膜,并且具有可回收、可重新定位功能。

  
资料来源:美敦力官网
2019财年,美敦力总营收306亿美元,同比增长5.5%,其中心脏及血管业务(CVG)营收115.05亿美元,CoreValveEvolut PRO系列TAVR产品在驱动业务增长方面贡献显著,2018年占据全球约30%的TAVR市场份额。
图片来源:美敦力官方公众号
2017年,美国FDA批准了爱德华SAPIEN XT和SAPIEN3适应证的扩展,可用于治疗外科手术中危风险的重度主动脉瓣狭窄患者。 今年8月,FDA又相继批准美敦力Evolut R和Evolut PRO以及爱德华SAPIEN 3的适应症扩大至外科手术低危风险的重度主动脉瓣狭窄患者。 至此,美国FDA批准的TAVR适应证已经覆盖了外科手术全部风险范围的重度主动脉瓣狭窄患者,包括不适合外科手术的患者,高危、中危以及低危手术风险的患者。
图片来自网络波士顿科学(Boston Scientific)波士顿科学(Boston Scientific)同样是全球心血管介入和外科领域创新医疗解决方案的顶级提供商之一,目前也正在努力同爱德华、美敦力这两大竞争对手争夺TAVR市场。 波士顿科学在TAVR领域的起步并不算晚,但一路上却波折重重。 2017年2月,刚获得CE认证不久LOTUS系列经导管主动脉瓣膜便因机械故障原因被波科主动从市场和临床试验中撤回,一时间引起其股价暴跌7%,期间又陷入到与爱德华的TAVR技术专利争夺战中。 直到2019年4月,LOTUS Edge经导管主动脉瓣膜才最终被美国FDA批准可用于外科手术高危风险的重度主动脉瓣狭窄患者,这比波科预期的获批时间晚了近两年。 LOTUS Edge经导管主动脉瓣膜包含一个编织瓣架和一个自适应密封系统(Adaptive Seal)。 通过与患者自身主动脉瓣最大限度地贴合,可显著减少瓣周漏的发生。 据其官网介绍,LOTUS Edge是目前美国FDA 批准的唯一一款允许医生在瓣膜完全释放后进行重新定位和完全回收的人工主动脉瓣膜。
资料来源:波士顿科学官网
2017年,波科以4.35亿美元的价格,收购了瑞士心脏瓣膜公司Symetis。 Symetis 产品组合包括在欧洲销售的ACURATE TA(经心尖入路)和 ACURATE TF(经股动脉入路)瓣膜系统,ACURATE neo是其下一代瓣膜产品,目前正处于临床试验阶段。 波科将ACURATE系列瓣膜产品作为对其核心产品——LOTUS系列经导管主动脉瓣膜的有益补充。 这种强有力的技术组合提升了波科在心脏瓣膜病治疗领域的地位,也反映了波科致力成为心脏瓣膜病整体解决方案领导者的决心。
资料来源:波士顿科学官网,ACURATE neo
截至目前,波士顿科学的心脏瓣膜病整体解决方案中除了新晋获批的LOTUS EdgeACURATE neo外,以及尚在临床试验阶段的,还包括美国市场上推出的SENTINEL脑栓塞保护系统和WATCHMAN左心耳封堵器。2、国内市场
目前,国内TAVR市场仍处于起步阶段,但由于老年人口基数大,我国中重度主动脉瓣膜狭窄患者数量众多。 根据第6次人口普查数据,我国共有65岁以上老年人约1.19亿,按2%的患病率计算,重度主动脉瓣狭窄的患者约有238万人。 未来,随着老龄化进程发展,以及TAVR适应症进一步拓宽至外科置换中低危风险患者群体,我国TAVR 的市场容量将不可限量。 在国内市场,爱德华、美敦力等跨国巨头的TAVR产品或正在开展临床试验或已退审,均未被NMPA批准上市。 国产厂家目前有 4家自主研发型企业进度领先,分别是启明医疗、杰成医疗、微创心通和沛嘉医疗。 其中,启明医疗经导管主动脉瓣膜产品Venus A-Valve、苏州杰成J-Valve介入人工生物瓣膜系统以及上海微创心通VitaFlow经导管主动脉瓣膜系统已先后获证。 另外,蓝帆医疗也在尝试通过海外并购的方式,寻求打入前景广阔的TAVR市场。

  启明医疗启明医疗成立于2009年7月,是我国领先的经导管心脏瓣膜医疗器械创新技术企业,总部位于杭州。 公司创始人訾振军先生在中国心血管医疗器械领域经验颇丰,曾参与过国内第一代冠脉药物球囊、药物支架、左心耳封堵器的设计和研发,也是先健医疗的共同创始人之一。
启明医疗的核心产品VenusA-Valve经皮介入人工心脏瓣膜系统于2017年4月获批上市,是国内首个获CFDA批准在中国上市的经导管瓣膜置换产品。 VenusA-Valve是一种自膨胀式瓣膜装置,由主动脉瓣膜、输送系统(包括输送导管系统和压缩装载系统)组成。 主动脉瓣膜分为镍钛合金瓣架、金标记点、缝线及猪心包制成的三叶式瓣叶和裙体等部分,入路方式为经皮股动脉入路。 该产品支架径向支撑力强,比较适用于我国TAVR人群二叶式主动脉瓣比例高、钙化重的特点。 2017年底,启明医疗新一代TAVR产品——具有可回收功能的VenusA-Plus已开展临床试验,首例临床应用在浙江大学医学院附属第二医院成功进行。 据悉,除了主动脉瓣膜置换系统外,启明医疗的VenusP-Valve自膨式经导管肺动脉瓣膜已在欧洲、美国等全球多中心开展临床试验,截至2019年2月,全球临床应用已超过280例。 另外,全球首个采用预装载干膜技术的自膨胀式经导管主动脉瓣——Venibri瓣膜已完成FIM(First in Man)研究,应用该瓣膜可缩短手术中瓣膜安装时间,简化TAVR手术过程。资料来源:PCR-CIT2018,海通证券研究所
据公开消息,启明医疗已正式向港交所递交招股书。 根据其招股书介绍,VenusA-Valve是其主要营收来源。 2018年及截至2019年5月,VenusA-Valve贡献的销售收益分别占总收益的98.6%及99.4%。 根据FROST&SULLIVAN的调研报告,按TAVR的植入量统计,2018年VenusA-Valve在国内的商业化应用已超过1500例,市场份额约占79.3%。 启明医疗作为中国TAVR赛道的领跑者,与赛道上的其他对手相比仍有先发优势。苏州杰成
杰成医疗同样成立于2009年,是一家拥有完全自主知识产权的高科技医疗技术公司,总部位于苏州。 公司创始人张极博士是心外科医生出身,在中国和加拿大等地有过近30年的心脏外科临床研究经验,并曾在JMD Innovation等商业公司担任过高管职位。 杰成医疗的J-Valve系统于2017年4月获得CFDA批准上市,这是我国获批上市的第二个TAVR治疗方案。 J-Valve瓣膜是经心尖途径的自膨胀瓣膜系统,由自膨胀式瓣膜(猪心包)、支架和定位件(镍钛合金)、经心尖介入器、瓣膜装载件等部件组成。 3个与支架弹性连接的U型定位键,能够协助瓣膜固定,有效克服单纯主动脉瓣反流无钙化、瓣膜固定困难、植入过程中易移位的问题,因此J-Valve尤其适合主动脉瓣反流的TAVR治疗。

  

  图片来源:杰成官网
截至2018年底,J-Valve瓣膜已完成近千例患者植入。 现阶段,杰成医疗正在致力于经股动脉途径瓣膜的设计和研发工作。微创心通

  

  微创心通是上海微创医疗器械(集团)有限公司旗下的控股子公司,于2015年成立,总部位于上海,是一家专注于心脏瓣膜领域介入医疗器械研发、制造、销售和技术咨询的高科技医疗器械企业。 微创心通自2010年着手布局心脏瓣膜介入治疗领域,启动了VitaFlow瓣膜系统的研发项目。 2016年,VitaFlow瓣膜系统通过了国家食品药品监督管理局的创新医疗器械特别审批申请,进入了特别审批程序“绿色通道”。 2019年7月,VitaFlow瓣膜系统获证上市。 VitaFlow瓣膜系统由混合密度自膨胀支架、牛心包瓣叶以及PET内外裙边组成,其外翻双层“裙边”设计可有效的降低术后瓣周漏; 混合密度网格镍钛支架提供了高径向支撑力; 大网孔则为冠状动脉介入治疗预留空间。 另外,使用电动手柄的输送系统可保证瓣膜释放的稳定性和可操控性。 另外,据其官网介绍,VitaFlow瓣膜系统的市场价格或将比市面上其他厂家的同类产品低约30%,更具“性价比”的治疗方案是否会让VitaFlow迎头赶上,还需市场持续观望。
资料来源:微创心通官方公众号
目前,具备可多次回收、重新定位和释放等功能第二代VitaFlow II已进入绿色通道并已开展国内临床试验。 在国际市场, VitaFlowII在欧洲开展了上市前临床研究项目VITALE,该试验是在欧洲开展上市前临床研究的首个国产主动脉瓣膜项目,目前已完成首例患者入组。沛嘉医疗
沛嘉医疗成立于2012年,坐落在苏州工业园区。沛嘉医疗在2018年完成了与神经介入公司加奇生物的战略整合。目前沛嘉医疗的主营业务是是心脏瓣膜疾病治疗方案研发和生产。 2017年1月,沛嘉医疗自主研制的TaurusOne经导管主动脉瓣置换系统进入CFDA创新医疗器械特别审批“绿色通道”,2017年下半年开始在全国进行多中心临床试验,2019年4月,TaurusOne经导管主动脉瓣系统完成全部临床入组工作,共计120例。 随访数据显示,病人血液动力学指标及心功能明显改善,产品的安全性及有效性符合预期。 沛嘉医疗预计TaurusOne将于2020年获得NMPA的注册证。2019年11月6日,沛嘉医疗宣布获得1亿美元C轮融资。沛嘉医疗称其将全力打造成中国顶尖的心脑血管介入平台。 TaurusOne瓣膜是自膨胀式的经导管主动脉瓣膜,由牛心包制成,设计上具有良好的主动脉弓过弯性、同轴性、锚定性和记忆恢复性; 瓣膜支架具有更合适的径向力,释放稳定; 国内首款使用延长的外翻裙边设计的瓣膜,可显著降低瓣周漏发生率。

  

  
据其官网介绍,沛嘉医疗公司目前还在致力于开发二尖瓣、三尖瓣及介入瓣膜手术附件等产品。 目前二尖瓣产品研发进展顺利,相关专利已于2018年8月获得美国授权。蓝帆医疗
除了以上专注于自主研发TAVR治疗方案的企业外,国内少数医疗器械企业在也着手通过兼并购的方式,布局TAVR黄金赛道。

2019年8月,蓝帆医疗发布公告称拟出资13.9亿元人民币收购瑞士医疗器械公司NVT(New Valve Technology)100%股权。 NVT是一家专注于心脏瓣膜疾病治疗的医疗器械公司,核心业务为TAVR治疗方案——Allegra。 Allegra于2017年获得CE注册,目前已在欧洲地区销售。 通过此次收购,蓝帆医疗将直接获得成熟的TAVR产品和技术,有助于其跻身潜力巨大的TAVR市场。

  

  图片来自网络
截至10月初,蓝帆医疗已获得NVT收购项目在证监会审批前的所有监管部门审批。 若此番收购顺利进行,蓝帆医疗将大踏步迈入心脏瓣膜病治疗领域,这会对国内当前的TAVR市场格局带来不小的冲击。
结语
百亿TAVR赛道的争夺战才刚刚开始,先行者是否能够保住先发优势,后继者可否有望后来居上,这些我们都还不得而知。 但可以确定的是,优质的产品、完善的术者培养计划以及获得医保的支持,都将成为企业在这场“战役”中获胜的关键性因素。 让我们期待新的TAVR时代的到来吧!

  - END -

  作者 Daisy P | 编辑 刘稷轩 | 排版 Elsa

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