为什么高同型半胱氨酸不好以及降低高同型半胱氨酸的方法

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  高同型半胱氨酸与许多健康问题有关,包括心脏病、中风、自身免疫性疾病、癌症和神经退行性疾病。

  什么是同型半胱氨酸?

  同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸的副产物。同型半胱氨酸是有毒的,并且被认为是许多慢性病的标志物。

  为什么高同型半胱氨酸水平是有毒和炎症性的?

  同型半胱氨酸化(同型半胱氨酸与蛋白质的结合)

  在高同型半胱氨酸的人中,同型半胱氨酸可以附着在蛋白质上,从而产生被称为同型半胱氨酸硫内酯和N-同型半胱氨酸化蛋白质的修饰蛋白质。

  同型半胱氨酸硫内酯可以攻击多种蛋白质,包括血液中的白蛋白、血红蛋白、免疫球蛋白(抗体)、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、转铁蛋白、抗胰蛋白酶和纤维蛋白原。

  同型半胱氨酸硫内酯能抑制大鼠海马、皮层及其他脑细胞内的钠离子/K+ATP酶(一种负责神经信号传导的酶),这意味着它能干扰神经功能和健康。

  这些修饰蛋白可以激活参与动脉硬化和心血管疾病的基因。

  免疫系统也可能无法识别这些修饰蛋白并开始攻击它们,从而导致自身免疫和炎症。此外,同型半胱氨酸附着在血管上会损坏血管壁。

  增加氧化应激

  同型半胱氨酸中的化学基团会影响蛋白质和细胞的整体电位,并增加细胞中的氧化应激。这可能导致细胞毒性增加和蛋白质错误折叠,这与神经退行性疾病有关。

  同型半胱氨酸的产生与分解

  蛋氨酸是体内的甲基供体,而同型半胱氨酸是甲基受体。当蛋氨酸捐赠甲基时(被脱甲基),它变成同型半胱氨酸。当同型半胱氨酸接受甲基时,它变成蛋氨酸。

  蛋氨酸含量高的食物包括海鲜、蛋白和肌肉肉。蛋氨酸类似于半胱氨酸。

  同型半胱氨酸可以被制成半胱氨酸,然后谷胱甘肽。

  同型半胱氨酸通过两种生化途径(即再甲基化或转硫化)转化为毒性较小且更有用的氨基酸:

  l 再甲基化——将5-甲基四氢叶酸(一种膳食叶酸或甜菜碱的分解产物)中的甲基加入同型半胱氨酸中,生成蛋氨酸。维生素B12是这个过程中一个重要的共同因素,MTHFR酶也是如此。

  l 转硫化-同型半胱氨酸通过胱硫醚β合酶转化为胱硫醚,再转化为半胱氨酸。维生素B6是这种转化过程中的一个重要辅助因子。

  同型半胱氨酸血检

  

  血液中80-90%的同型半胱氨酸与蛋白质结合。以自由还原形式存在不足1%。

  测量血液中的总同型半胱氨酸在技术上是困难的,因为血细胞即使在从身体中取出后也会释放出同型半胱氨酸。血液样本中的同型半胱氨酸水平通常每小时增加10%。

  因此,实验室必须在采血30分钟内通过离心法从样品中去除血细胞。样品经提取和离心后,在室温下稳定4天。由于实验室方法的可变性,在跟踪同型半胱氨酸水平时,务必使用相同的实验室和测试来确保一致性。高蛋白餐能显著提高同型半胱氨酸水平。因此,一个人在抽血前应处于禁食状态。

  参考范围

  早在20年前的研究表明,同型半胱氨酸水平应低于9-10μmol/L。同型半胱氨酸水平超过9μmol/l可预测心脏风险增加,当同型半胱氨酸水平超过15μmol/L时,风险更高。

  高同型半胱氨酸相关疾病

  同型半胱氨酸有毒,易发炎,是一种神经毒素。高同型半胱氨酸与许多疾病有关。

  同型半胱氨酸与心血管健康

  1)可能导致动脉硬化

  自90年代初以来,高同型半胱氨酸(高同型半胱氨酸血症)被认为是血管受损引起疾病的危险因素。例如,高水平的同型半胱氨酸与动脉硬化和冠状动脉疾病的风险增加有关。即使是适度升高的同型半胱氨酸水平也会增加冠状动脉、心脏、脑血管和外周动脉疾病的风险。

  冠状动脉疾病患者的空腹血同型半胱氨酸水平明显高于健康患者。

  正如我们将在下面讨论的,mthfr基因纯合子突变的人可以产生非常高的同型半胱氨酸水平。有这些突变的人被发现有过早的心血管疾病。

  同型半胱氨酸可引起血管炎性损伤,导致斑块形成。

  技术:同型半胱氨酸通过刺激CRP的产生可以引起血管平滑肌细胞的炎症反应。炎症级联通过NMDAR-ROS-ERK1/2/p38-NF-κB信号通路介导。

  一项研究发现,同型半胱氨酸水平比传统的风险测量(如吸烟、胆固醇或血压)更能预测心脏病。

  2)中风

  在中风事件中,当谷氨酸和天门冬氨酸等兴奋性氨基酸激活NMDA受体,导致神经元过度刺激时,会发生神经元损伤。因此,高同型半胱氨酸水平可增加中风期间的神经元损伤。

  3)胰岛素抵抗

  由于胰岛素对同型半胱氨酸代谢和肾脏清除的影响,高同型半胱氨酸是胰岛素抵抗的标志。

  4)糖尿病视网膜病变恶化

  高同型半胱氨酸水平的糖尿病患者由于高血糖导致视网膜退化更严重。

  5)增加自由基损伤

  高同型半胱氨酸水平可导致蛋氨酸合成率增加,从而降低半胱氨酸水平。

  这可能导致总的半胱氨酸缺乏,而半胱氨酸是生产谷胱甘肽(母体抗氧化剂)所必需的。从而导致自由基损伤的积聚,可能是高同型半胱氨酸血症中动脉粥样硬化的主要原因。

  同型半胱氨酸与大脑健康

  同型半胱氨酸是一种神经毒性物质,当神经元在同型半胱氨酸溶液中生长时死亡。

  同型半胱氨酸作为谷氨酸受体(包括NMDA受体)的激动剂,通过激活MAPK和p38 MAPK途径杀死神经元细胞。

  同型半胱氨酸也能杀死大脑中的其他细胞,如神经胶质细胞(大脑中的一种免疫细胞)。

  在大脑中,同型半胱氨酸诱导线粒体损伤并抑制能量(ATP)的产生,以及细胞色素C和活性氧的泄漏。

  同型半胱氨酸可通过以下方式引起大脑泄漏(血脑屏障破裂):增加MMP-9;作为NMDA受体的兴奋性神经递质,它可以增加氧化应激,使大脑血管更容易渗漏。

  6)抑郁症

  一项研究发现,在924项男性研究中,同型半胱氨酸水平的上三分之一的人比最低三分之一的人抑郁的可能性高出两倍多。

  第二项研究发现,同型半胱氨酸水平最高(>12μmol/l)的个体往往具有较低水平的腺苷蛋氨酸,这是一种对与情绪增强相关的神经递质产生至关重要的营养物质。

  事实上,最近的一项研究发现高同型半胱氨酸水平与低血清素水平相关。

  一些研究人员推测,怀孕后抑郁症是由暂时高同型半胱氨酸水平引起的。

  补充维生素B2、B6、B12和叶酸已被证明能有效地降低同型半胱氨酸水平并减轻抑郁症状。

  7)阿尔茨海默病

  高同型半胱氨酸水平也与认知能力下降和阿尔茨海默病有关。

  意大利的一项研究发现,血液中同型半胱氨酸水平升高的老年人患痴呆症的风险很高。他们的认知测试也表现不佳。

  另一项研究发现,同型半胱氨酸水平高于14μmol/L的老年人患阿尔茨海默病的可能性几乎是前者的两倍。

  其他研究表明,在细胞和动物模型中,同型半胱氨酸能够通过氧化应激、DNA损伤和促凋亡(促细胞死亡)因子的激活来触发神经元损伤。

  例如,研究人员发现,用同型半胱氨酸培养神经元细胞5天,活性氧生成量增加了4.4倍。ROS的升高引起了神经元毒性。

  8)帕金森病

  高同型半胱氨酸可导致帕金森氏病,如大鼠脑内注射同型半胱氨酸诱发帕金森氏病。高剂量时,主要治疗帕金森病的左旋多巴会增加同型半胱氨酸。

  同型半胱氨酸和自身免疫疾病

  9)自身免疫性甲状腺炎

  在自身免疫性甲状腺炎患者中,血清同型半胱氨酸升高。当左旋甲状腺素(合成T4)治疗时,血清同型半胱氨酸水平降低。

  恶性贫血常见于自身免疫性甲状腺炎患者,提示维生素B12缺乏可导致同型半胱氨酸升高和甲状腺疾病易感性。优化甲状腺功能可能有助于降低同型半胱氨酸水平,尤其是在叶酸水平足够的情况下。

  10)类风湿性关节炎

  类风湿关节炎患者的同型半胱氨酸水平升高。这种升高与低水平的叶酸、维生素B12、C3和C4以及包括CRP、胱抑素C在内的高炎症标志物有关。

  11)银屑病

  银屑病患者是一种常见的皮肤病,其血液中同型半胱氨酸含量高,叶酸含量低。事实上,一项研究得出结论:“同型半胱氨酸水平可被视为银屑病患者的独立危险因素”。

  可能是这些高同型半胱氨酸水平增加了银屑病患者心脏病发作的风险,尽管可能涉及其他因素。

  12)系统性红斑狼疮(SLE)

  与健康人相比,SLE患者血浆同型半胱氨酸水平升高。血浆同型半胱氨酸水平与疾病严重程度相关。

  13)1型糖尿病

  1型糖尿病合并眼、肾损害等并发症时,同型半胱氨酸升高,但无并发症时则不会升高。

  14)多发性硬化

  同型半胱氨酸水平仅在某些多发性硬化病例中升高,而其他病例则没有升高。男性患者高同型半胱氨酸水平更为明显。

  其他疾病和高同型半胱氨酸

  15)癌症

  快速生长的癌细胞在细胞蛋白质生产中需要大量的蛋氨酸,因为蛋氨酸被用作每种蛋白质合成中的第一个氨基酸。

  正常细胞可以通过对同型半胱氨酸进行再甲基化来制造蛋氨酸,但癌细胞不能,因此癌症患者通常具有高同型半胱氨酸。

  16)可能导致骨质疏松症

  高同型半胱氨酸是骨质疏松症的危险因素。

  同型半胱氨酸罐:增加破骨细胞(分解骨骼的细胞)的活性;降低成骨细胞(构建新骨组织的细胞)的活性;增加MMP,一种降解骨基质的酶;损伤羟脯氨酸(骨骼的重要氨基酸)、线粒体和胶原;减少血液流向骨骼。

  17)与更糟的妊娠结局相关

  一项研究发现,既往有中、晚期妊娠流产史的妇女在妊娠早期的同型半胱氨酸水平升高。

  东亚妇女反复妊娠流产(或自然流产)与mthfr c677t突变和高同型半胱氨酸相关。

  此外,怀孕期间患有高血压疾病的妇女的同型半胱氨酸水平显著升高。先兆子痫的妇女血清同型半胱氨酸水平高,血清叶酸和维生素B12含量低。

  18)牙齿健康

  慢性牙周炎(牙齿和牙龈的炎症)与高同型半胱氨酸水平有关。治疗牙周疾病后,高同型半胱氨酸水平恢复正常。

  19)偏头痛

  虽然我们还不完全了解偏头痛的原因,但一些临床医生推测同型半胱氨酸可能通过点燃血管和引起血液凝固(血栓)而引起偏头痛。

  偏头痛患者的脑液(脑脊液)中同型半胱氨酸浓度升高。

  基因突变与同型半胱氨酸代谢有关的人,如mthfr突变rs1801133,更容易患上偏头痛。

  补充维生素B可降低偏头痛发作的严重程度和频率。

  在男性中,高同型半胱氨酸与伴有先兆的偏头痛相关,但在其他人群中则不相关。

  低同型半胱氨酸的作用

  可能损害解毒

  尽管同高水平相比,低同型半胱氨酸水平更为罕见,而且通常也较少引起问题,但低同型半胱氨酸水平也可能引起问题。

  例如,生产解毒(如谷胱甘肽生产)的重要因素(如半胱氨酸、牛磺酸和硫酸盐)需要足够的同型半胱氨酸水平。因此,低同型半胱氨酸水平可以限制对氧化应激反应的解毒途径。

  提高同型半胱氨酸水平的因素

  除了与高同型半胱氨酸相关的炎症性疾病外,还有其他可能增加同型半胱氨酸水平的因素。一般来说,增加甲基化需求的因素会增加同型半胱氨酸水平。

  1)高蛋氨酸饮食

  高蛋氨酸的饮食,如富含肌肉的饮食,可以增加血液同型半胱氨酸水平。

  2)胍基乙酸盐

  胍基乙酸盐是肌酸的前体。胍基乙酸盐的甲基化产生肌酸。大鼠给予胍乙酸会使同型半胱氨酸水平增加50%,而给予肌酸会使同型半胱氨酸水平降低25%。

  3)肾病

  肾脏负责清除血液中的同型半胱氨酸。肾脏也有助于将同型半胱氨酸转化为良性物质。因此,肾功能的任何下降都会导致同型半胱氨酸的积累。这就解释了为什么患有严重肾病的人具有非常高的同型半胱氨酸水平。他们的心血管疾病发病率也比健康人高出30倍

  事实上,即使是有轻微肾脏问题的人,其同型半胱氨酸水平也会升高。尽管摄入了降低同型半胱氨酸的营养素(如B6和B12,叶酸),但高同型半胱氨酸水平仍指向肾脏问题。因此,改善肾功能可能是降低同型半胱氨酸水平的重要步骤。

  4)用药

  服用特定药物的患者也观察到高同型半胱氨酸水平,包括甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎、葡萄糖噬菌体(二甲双胍)治疗糖尿病、高血甘油三酯的胆甾醇胺、高胆固醇的烟酸和一些抗癫痫药物。

  5)应力

  抑制应激增加大鼠的同型半胱氨酸水平。在女性中,心理压力会暂时增加同型半胱氨酸的水平,在压力消除后恢复到正常水平。

  6)遗传因素

  先天性高胱氨酸尿症;1962年,研究人员发现,患有一种罕见的名为同型胱氨酸尿症的基因疾病(其中一种功能失调的酶(CBS突变)导致同型半胱氨酸的积累)的个体,在他们的青少年和20多岁时有患严重心血管疾病的风险。

  mthfr突变

  就这点而言,较低的mthfr活性导致同型半胱氨酸积聚。这是因为mthfr基因编码的酶,亚甲基四氢叶酸还原酶,有助于将叶酸转化为其生物活性形式。

  mthfr突变是同型半胱氨酸水平升高的常见遗传风险因素。

  每个个体都有2个mthfr基因(每个亲本1个)。只有一个mthfr基因的突变称为“杂合子”;两个基因的突变称为“纯合子”。大约10%的欧洲人拥有纯合型基因。

  mthfr基因的遗传变异导致产生的酶活性降低,并与一系列疾病和条件有关,包括心血管疾病、神经缺陷、某些形式的癌症、精神疾病、糖尿病和妊娠并发症。

  人类最常见的两种mthfr突变(多态性)是:

  MTHFR C677T(RS1801133)。这种突变(A等位基因)与酶活性降低、总同型半胱氨酸水平升高和叶酸分布改变有关。具有这种突变的“A”等位基因的人的正常酶活性下降了35%,而“AA”个体的酶活性下降了70%。

  MTHFR A1298C(RS1801131)。这种突变也会影响mtfhr活性和同型半胱氨酸水平,但程度低于c677t。

  在每个mthfrc677t和a1298c多态性中有一个次要等位基因的人中,mthfr的酶活性低于每个单核苷酸多态性单独有一个次要等位基因时的酶活性。

  mthfr酶活性降低导致氨基酸同型半胱氨酸转化为蛋氨酸减少和血液中同型半胱氨酸积累。

  bhmt突变

  甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(bhmt)催化甜菜碱和同型半胱氨酸转化为二甲基甘氨酸和蛋氨酸。

  CBS突变

  cbs基因编码一种叫做胱硫醚β合酶的酶。它负责利用维生素B6将同型半胱氨酸和丝氨酸转化为一种叫做胱硫醚的分子。另一种酶将胱硫醚转化为半胱氨酸,用于制造蛋白质或分解并在尿液中排泄。

  7)槲皮素

  在人类肝癌细胞培养中,槲皮素显著增加同型半胱氨酸浓度。细胞外同型半胱氨酸的增加(细胞外)可能与甲基化的增加有关。因此,人们在使用槲皮素补充剂时应更加谨慎。

  如何降低同型半胱氨酸水平

  高同型半胱氨酸通常被认为是一个可改变的危险因素,即适当的饮食、生活方式和补充策略可以纠正水平。以下是影响同型半胱氨酸水平的关键因素:

  1)维生素B和叶酸

  防止同型半胱氨酸升高的最佳方法是确保足够的叶酸、维生素B12和维生素B6摄入。

  这可以通过食物来实现,因为含有水果、蔬菜、深色绿叶蔬菜、鸡蛋和红肉的营养密集的饮食应该提供足够的维生素B,以维持正常水平的同型半胱氨酸。然而,在高同型半胱氨酸的患者中,补充叶酸、B6和B12等补充剂可以使同型半胱氨酸水平正常化。

  b12和b6是通过再甲基化或转硫化来代谢同型半胱氨酸的必要辅因子,这些维生素中的任何一种缺乏都会导致同型半胱氨酸水平增加。

  叶酸被mtfhr酶分解为5-甲基四氢叶酸,提供将同型半胱氨酸代谢为蛋氨酸所需的甲基。5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)是叶酸的活性形式。研究表明,补充5-MTHF可以预防高同型半胱氨酸水平的危险。

  例如,一项研究发现,113mcg/day的5-mthf在24周内平均降低了14.6%的同型半胱氨酸水平。

  当试图降低同型半胱氨酸时,重要的是服用5-甲基叶酸,这是甲基叶酸的活性形式。在提高血叶酸水平方面,5-甲基四氢叶酸几乎是普通叶酸的7倍。在科学研究中,每天1000-5000 mcg剂量的5-mthf可使血浆同型半胱氨酸浓度降低。

  2)甲基供体

  对甲基的需求增加了同型半胱氨酸的水平,因此补充甲基供体,如胆碱和甜菜碱,可以降低同型半胱氨酸的水平。在大鼠体内,高同型半胱氨酸可被胆碱和甜菜碱抑制。

  3)雌激素

  较高的雌激素水平与较低的平均同型半胱氨酸水平有关。事实上,接受雌激素替代疗法的孕妇、绝经前和绝经后妇女的同型半胱氨酸水平较低。

  雌激素和同型半胱氨酸之间的负相关可能解释了为什么男性的同型半胱氨酸水平高于女性。这也解释了为什么雌激素治疗能降低心血管风险。

  有证据表明雌激素通过调节硫醇氨基酸代谢,特别是蛋氨酸代谢来降低同型半胱氨酸。

  4)阻力运动

  在患有癌症的大鼠中,阻力运动可防止同型半胱氨酸代谢受损,并帮助肝脏更好地应对氧化应激增加。运动可以防止肿瘤引起的同型半胱氨酸的增加,还可以增加谷胱甘肽。

  减轻高同型半胱氨酸有害影响的补充剂:褪黑激素、维生素E、α-脂肪酸、黄芪、姜黄素。

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