独特的儿童周期性发热疾病: 家族性地中海热

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  家族性地中海热 (familial mediterranean fever, FMF) 是一种以「反复发作性发热」和「浆膜炎」为特征的遗传性自身炎症性疾病。

  顾名思义,「地中海热」易发于环地中海地区的人群,比如犹太人、亚美尼亚人、土耳其和阿拉伯后裔。

  FMF 是目前研究时间最长、且研究较为深入透彻的自身炎症性疾病。1947 年最早报道了 FMF。1992 年第一次确认 FMF 的致病基因 MEFV 位于染色体 16p13.3。

  1999 年复旦大学附属儿科医院(当年叫上海医科大附属儿科医院)第一次报道了中国 FMF。但中国目前还没有普遍的 FMF 流行病学数据。

  FMF 是少见病,但在自身炎症性疾病里算相对常见。来自北京协和医院自身炎症性疾病 ( autoinflammatory diseases, AUID) 诊疗中心的数据显示:FMF 占北京协和医院 AUID 中心病例里 38.9%。

  不过,来自北京协和 AUID 的研究发现,中国人的 FMF 跟国外经典 FMF 颇有不同。

  1.家族性地中海热的发病机制

  FMF 的致病基因 MEFV 编码炎症蛋白 (pyrin)。它主要是在髓系细胞以及滑膜成纤维细胞和树突细胞表达。Pyrin 蛋白通过 PYRIN 结构域,以接头蛋白 ASC (apoptotic associa-ted speck-like protein) 为桥梁,与各种炎性调节因子形成复杂的联系网络。MEFV 突变导致 Pyrin 数量减少或功能改变,致使 NALP3-炎症复合体过度活化,可以在没有细菌病毒感染的情况下自发的产生炎症反应。而 FMF 引发的炎症反应主要涉及到 IL-1β、NF-κB。

  在罹患 FMF 的经典人群里,约 75% 病人涉及到 5 个主要突变外显子,分别为:M694V、V726A、M680I、M694I、E148Q。

  但在 FMF 非高发地区的 FMF 患者中 E148Q 和 M694V 突变率较高;亚洲人中也是 E148Q 突变率较高。北京协和医院的研究资料里以 E148Q、R408Q、L110P 多见。

  大多数 FMF 患者的 2 个等位基因均有突变。所以通常认为 FMF 是常染色体隐性遗传疾病。然而,实际上目前已发现有些 FMF 病人仅仅表达一个 MEFV 编码基因突变。因此部分病人可以为常染色体显性遗传。

  实际上,我们还发现一些符合 FMF 诊断分类标准的病人并没有已知的 MEFV 基因突变。因此,FMF 的遗传特征还需进一步研究。

  2.家族性地中海热的临床表现

  来自北京协和医院 AUID 中心的研究显示,中国人的 FMF 临床表现跟欧美对 FMF 的经典描述有较大差异。因此,笔者会分开描述。

  1. 起病年龄

  经典描述:约 20% 的患者首次发作在 2 岁前,67% 的患者 10 岁前发病,90% 在 20 岁前发病,少数人在 20 岁后发病,50 岁后发病的极少见。

  北京协和 AUID 中心的资料:7 例全部是成年发病,71.4% 起病年龄在 20 岁后起病!平均年龄到 30 岁。考虑到北京协和的 AUID 是成人风湿免疫科、且目前搜集的病例数不够多。

  而 2017 年 7 月北京协和儿科就报道了 12 例儿科 FMF 病人(有 2 例临床拟诊、基因确诊),全部在 10 岁前发病。总的来说,中国的 FMF 病人的主要起病年龄不详。

  2. 发病病程与发热特征

  多数患者不存在任何诱因,部分病人会应一些因素而诱发;例如寒冷、高脂饮食、剧烈运动、月经、情绪波动、手术等。发作时为突然起病,症状迅速达到巅峰(发热、疼痛皆然)、症状持续 1 到 3 天便逐渐消退。

  在发作间隔期间完全无任何症状。每次发作间隔时间没有规律,短则 1 周,长则几个月,甚至几年才发作一次。虽然多数间隔的时间会为 2 到 4 周。发热温度多数在 38°到 40°之间,少数为低热即 37.5°到 38°。有意思的是,1/3 的女性患者在怀孕时疾病恶化。另有 1/3 会好转,剩下的 1/3 则完全没变化。

  北京协和医院的个案报道提示中国 FMF 患者的发热可以为 3 到 5 天,甚至有达到 2 周的。

  

  (FMF 经典发病病程,引自参考 4)

  3. 除发热外的症状

  除发热外,FMF 主要合并有腹痛(95%)、胸痛(33% 到 88%)、关节痛(75%)、丹毒样皮肤损害(10% 到 40%)。

  腹痛/胸痛:主要是浆膜腔炎症样表现。腹痛时会出现恶心、呕吐、腹泻、腹肌紧张、压痛、甚至反弹痛和麻痹性肠梗阻。被误诊阑尾炎、甚至被拉去做手术的不少见。胸痛一般是单侧,在呼吸时、咳嗽时加重(典型胸膜炎表现)、胸痛可伴有胸膜腔积液。

  关节痛:轻微的创伤、关节劳损(比如长时间行走)可诱发。症状往往 24 小时到 48 小时达到巅峰,然后关节肿痛逐渐消失。通常是单关节,常累及大关节,例如膝、踝和髋关节。罕见情况下可以表现为游走性关节肿痛、慢性单关节炎(表现慢性关节肿胀和疼痛);也有报道复发性单关节炎为 FMF 的唯一表现。关节液为无菌性关节液表现,可以有大量粒细胞浸润。实际上由于关节肿痛,误诊幼年特发性关节炎等等风湿病的并不少见。

  皮疹:主要发生在小腿、踝和足部。一般为无痛性发红皮疹、皮温稍高。疑似丹毒或者蜂窝组织炎。因为全身发热,很多时候会被误诊感染性疾病而使用抗菌药物。

  其他:运动诱导的肌痛是 FMF 的一种典型表现,常累及下肢 (大腿和小腿)。该症状为非发作性的。

  单侧阴囊的逐渐肿胀;发热性肌痛迁延性发作(主要是下肢),最长可持续 8 周。远期继发性 (AA) 淀粉样变性。

  北京协和 AUID 中心的资料(7 例):腹痛/腹泻 57%、胸痛 29%、关节痛 29%、皮疹 0。

  北京协和儿科(12 例):浆膜炎 91.67%;关节痛 75%、皮疹 41.67%。

  目前看,中国成人起病的腹痛、胸痛等症状不突出。

  (经典 FMF 不止是发热,还有胸腹痛;但中国成人的不明显)

  3.什么时候怀疑家族性地中海热,需要做哪些检查?

  FMF 是一个少见疾病。只有当临床上符合 FMF 特征,且排除其他疾病可能性时,我们才怀疑 FMF。所以,最需要的检查是排除其他可能的疾病。

  比如做血培养、尿培养等病原学检查,其目的是排除可能的感染性疾病。行抗核抗体、ANCA 检查等,是为排除 SLE、系统性血管炎等常见风湿性疾病。做骨髓细胞学、血细胞免疫分型等检查,是为排除淋巴瘤、白血病等。

  MEFV 基因检测用于支持 FMF 的诊断,并排除可能在临床上类似于 FMF 的其他自身炎症性疾病。当检出 MEFV 基因的 2 个致病突变可确诊。不过,约 33% 符合 FMF 临床标准的患者只有一个可识别的突变。

  此外,医生必须记住:排除了其他疾病可能,符合临床诊断标准的患者中有 10%-20% 不携带任何已知可导致 FMF 的基因突变。

  FMF 涉及到的炎症通路跟冷炎素相关周期综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS)接近。因此在临床表现方面两者颇相似。因此,医生诊断 FMF 时需注意跟 CAPS 综合征鉴别。

  CAPS 包括了家族性寒冷型自身炎症综合征(familial cold autoinflammatory syndrome ,FCAS)、Muckle-Wells 综合征、新生儿发病的多系统炎症性疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease)等。(FCAS 可参看《寒冷能否带来骨骼肌肉痛?》)

  

  (FMF 跟 CAPS 有相似的炎症通路,因此临床上要相互鉴别;引自参考 6)

  4.如何诊断家族性地中海热?

  尽管典型临床特征+基因检测阳性可确凿诊断 FMF。但由于对 FMF 基因认识的不全面性,并非所有符合临床标准的患者都能基因确诊。因此,当临床上高度符合 FMF 表现,排除了其他类似疾病,但基因检测不够支持 (只有一个或没有致病性 MEFV 基因突变),则应试用秋水仙碱治疗 6 个月。如症状不再发作或发作频率、严重程度、持续时间显著改善且停用后复发,则可以肯定 FMF 诊断。

  FMF 的诊断分类标准:

  主要标准 :

  典型发作伴腹膜炎 (泛发性)

  典型发作伴胸膜炎 (单侧) 或心包炎

  典型发作伴单关节炎 (髋、膝或踝)

  典型发作但仅有发热

  典型发作定义为存在以下所有特征:浆膜炎所致疼痛、反复发作 (同样类型的发作 ≥ 3 次)、出现发热 (直肠温度 38°C 或更高) 和短病程 (持续 12 小时至 3 日)。

  倘若仅有发热时,如表现为反复的经典短病程且没有其他检测到的病因(比如需排除其他自身炎症性疾病),则考虑为典型发作。

  次要标准 :

  腹部

  疼痛

  单关节炎

  劳力性腿痛

  对秋水仙碱有良好的治疗反应

  支持标准:

  FMF 家族史

  经典的种族来源

  发病年龄<20 岁

  需要卧床休息的重度发作

  发作可以自行缓解

  发作间期无症状

  发作伴有一过性炎症反应,表现为一个或多个实验室结果异常:白细胞计数、ESR、SAA 和/或纤维蛋白原

  阵发性蛋白尿/血尿

  剖腹探查未见异常或切除的阑尾正常

  父母为血亲联姻

  我们在这样的情况下明确诊断 FMF:≥ 1 条主要标准;≥ 2 条次要标准;1 条次要标准+5 条支持标准;1 条次要标准+前 5 项支持标准中至少 4 项;

  基因检测可以辅助诊断,但最重要的还是医生的判断

  5.如何治疗家族性地中海热?

  因为秋水仙碱、新的抗炎症药物的推广使用,FMF 的预后较过去有了较大改观。

  过去因为反复的炎症发作带来的肠道梗阻、盆腔黏连、输卵管不通(并发不孕);不但如此,FMF 还带来远期的淀粉样变性而致慢性肾衰、甚至尿毒症。

  在采用长期口服秋水仙碱治疗后,无论是发热、疼痛,还是各种并发症都大幅度减少。不过秋水仙碱也带来腹泻等副反应。

  如不能耐受秋水仙碱的副反应、或对秋水仙碱抵抗(即治疗后反应不佳)。则可以用白介素-1 拮抗剂。比如卡娜津单抗(Canakinumab)、阿那白滞素 (anakinra)、列洛西普(Rilonacept)。

  6.家族性地中海热相关的其他遗传问题

  家族性地中海热无法预防。尽管有提出根据家族史而针对性的羊水穿刺测相关基因,从而实现产前诊断。然而,FMF 相关基因还有不明确之处。因此,应谨慎推荐相关产前诊断。

  必须注意,大多数携带 FMF 基因 (MEFV) 杂合突变的个体并无明确的 FMF;但他们可能出现:更频繁的发热,更显著的脓毒症病理生理学表现、更高发的幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、某些血管炎疾病 (比如,IgA 血管炎,旧称过敏性紫癜),更严重的类风湿关节炎。

  参考资料:

  1. 宋红梅,《家族性地中海热》,中华实用儿科临床杂志, 2016 , 31(9) :650-652

  2. 沈敏 , 吴迪 , 曾小峰,《中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点: 成人自身炎症性疾病单中心报道》,中华临床免疫和变态反应杂志 , 2016 , 10(4) :325-333

  3. 李冀 , 孙之星 ,《秋水仙碱治疗儿童家族性地中海热 12 例分析》,中国实用儿科杂志 , 2017 , 32(7) :522-525

  4. Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology(第 10 版)

  5. uptodate 临床顾问

  6. Primary Immunodeficiency Diseases - Definition, Diagnosis, and Management(第 2 版)

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