全球约5000万人每天都在忍受疼痛！疼痛的性别差异，让女性难寻止痛良方

很多时候，男性和女性无法体会彼此的疼痛。从生理学上来说，这是因为男女负责产生慢性疼痛的信号通路不同。而目前研究中，普遍都只使用雄性动物或者男性作为实验对象，因此研制出来的药物只适用于男性，这意味着对男性有效的止痛药可能对女性是无效的。

为什么没有专门针对男性或女性的止痛药？答案非常简单：因为没有人研发。药物研发通常都需要大鼠和小鼠的研究支持，而直到三年前，几乎所有的研究都只用雄性动物来完成实验。因此，这样获得的药物会有性别偏差，可能会让女性承受很多不必要的疼痛，但男性可能也是如此。

最近，一项发表于Brian 的研究发现，男女背根神经节神经元之间是有差异的，而这些神经可以产生持续性的刺痛或烧灼痛等神经痛。这是第一次与人类疼痛神经差异相关的研究，它给我们提供了一项令人信服的证据，证明男性和女性需要不同的药物。

“有很多人正在忍受着本可以解决的疼痛，”德克萨斯州大学达拉斯分校的神经科学教授、论文作者之一Ted Price说，“能够解决领域中的一些问题是很了不起的。”

▲文章的作者之一Ted Price

当下我们使用的止痛方式其实很混乱，我们常用的药物，如阿片类药物和消炎药，夸张来说也就只是最新版本的鸦片和柳树皮，而这些药物我们已经使用了上千年。尽管它们对于缓解骨折或拔牙等瞬时疼痛非常有效，但这些药物对持续时间超过三个月的慢性疼痛效果并不理想。

据了解，全世界约有5000万人每天或大部分时间都在忍受疼痛。在美国，慢性疼痛是导致长期残疾的主要原因，而女性比男性更容易患上关节炎、纤维肌痛和偏头痛等可导致慢性疼痛的疾病。 而与此同时，止痛药物也在威胁我们的生命。

每年，有约17000人死于处方开出的阿片类药物，而医生每年则会开出近2亿张阿片类药物处方，相当于每两个美国成年人中就有一人得到了处方。

研究人员在寻找更好的止痛方法时，几乎是不会考虑性别差异的，因为大家压根就没有把这种差异当一回事。“研究人员认为，除了生殖系统，男性和女性在其他所有方面都是完全相同的。”玛丽安·莱加托说，她是一位心脏病学家，在20世纪80年代就提出了女性心脏病发作时具有不同症状，也是性别特异性医学领域的先驱之一。

她说，疼痛的生理机制只是男女的差异之一，但是她并不惊讶于没有针对不同性别的药物问世。医学界，包括药物公司都没有认识到男女差异的重要性，尽管这种差异会出现在新陈代谢、免疫系统以及基因表达等多个方面。莱加托说：“即使药物对男性和女性的疗效存在差异，他们也会装作不知道。”

Brian?上这次发表的研究也是基于一些得天独厚的条件，尽管研究人员不能活检脊髓组织，但在休斯顿安德森肿瘤研究中心，研究人员获得了患脊髓肿瘤患者的感觉神经元簇，包括8位女性和18位男性。

研究利用RNA测序确认来了在神经细胞中活跃表达的基因，他们对比了有和没有慢性神经痛史的男性和女性，发现这种慢性疼痛并不是源于肿瘤。一些患者的神经痛由神经压迫引起，而另一部分患者完全没有神经痛或慢性疼痛。

▲研究中男性和女性展示了不同区域的痛觉来源

在有神经痛觉的男性体内，巨噬细胞会很活跃。而在有神经痛觉的女性体内，神经肽含量很高，这是一种由神经细胞释放的蛋白质样物质。Jeffrey Mogil是加拿大麦吉尔大学的一位疼痛研究教授，也是疼痛性别差异领域的领军人物。他并没有参与这项研究，但他说： “这项研究首次直接证明了，人类的疼痛似乎在生物学中就存在差异，我们已经基于小鼠实验，早就提出了这一观点。”

Price和他的同事强调，这一发现仍需进一步深入研究。但是就目前的结果来看，一种作用于神经肽CGRP的新型偏头痛药物可能对女性的慢性疼痛有良好的效果。

在偏头痛患者中，女性患者的数量远超男性。

而在2018年FDA批准的三种抗CGRP药物的三期临床试验中，女性受试者的比例约为85%。Price想知道，这些药物是否对女性疼痛有特异性，而不只是对偏头痛才有效。他进行的小鼠实验也表明，这些药物对雄性没有效果，但能缓解雌性小鼠的疼痛。他说：“不仅是偏头痛，CGRP在缓解女性慢性疼痛的很多方面都有重要作用。”

由于在近期女性和雌性动物才被纳入疼痛研究，如果能够将男性或女性分开定制新药，这可以说是一项意义非凡的举措。

1977年，由于担心药物可能导致出生缺陷，FDA禁止育龄期女性参与临床试验，这意味着女性只能使用为男性设计的药物。直到1993年，这种观点才发生了改变，当时美国国会通过了一项法律，要求由美国国立卫生研究院（NIH）资助的临床试验必须包含女性受试者。

尽管现在的临床试验受试者包括男性和女性，但通常不会根据性别报告结果。

同时在动物实验中，性别偏差也一时难以消除，目前研究人员仍主要使用雄性动物进行动物实验。

上世纪90年代，Mogil还在攻读研究生学位，他在消磨时间时决定对雌性和雄性小鼠分别进行一些数据测试。他当时发现，实验室测试的药物只对雄性小鼠有效。当他把结果兴奋地告诉导师时，他的导师却表示说：“性别差异的确很有意思，但这并不值得去研究。”尽管如此，Mogil最后还是选择了将性别差异当做自己的研究方向。

在2005年发表于期刊?Pain 的一项研究中，Mogil发现，79%的疼痛研究中的实验动物对象只有雄性动物，并且仅有4%关注了性别差异现象。

2016年，NIH开始要求其资助的大多数动物研究都要同时包含雌性和雄性动物，并评估其中的性别差异。

现在的研究几乎完全不关注性别差异，难道其中会给他们带来什么好处？Mogil曾给一位研究人员发送邮件，询问某种止痛药是否对男性效果更好。研究人员无法回答，也不能考虑解决这一问题，因为数据都在制药公司的控制之下。

Mogil认为，现在很多药物都是得益于雄性动物的结果才制造出来的，如果这些结果中混进了雌性个体，那么整个实验结果可能都不会成立，药物也生产不出来。这样导致的后果就是，男性也没有药物使用了。而如果基础科学将雌性动物排除在外，对女性有效的药物就无法进入研发。普莱斯想知道，如果女性的疼痛没有及时消除，是否可能会导致更严重的慢性疼痛。

如果科学界能够承认疼痛存在性别差异，那么该领域的相关研究就会带来全新的发现。现在前瞻的治疗手段中，都会推崇“个性化”药物治疗，这需要根据基因测序为患者定制药物，耗时和花费都非常大。相比之下，为女性患者开发性别特异的止痛药似乎是一件容易的事情。普莱斯说：“这是一个全新的领域，现在正展示在我们面前。”